مرکز دانلود خلاصه کتاب و جزوات دانشگاهی

فهرست مطالب

عنوان صفحه

چكيده1

فصل اول:كليات.. 2

1-1 مقدمه و بيان مسئله. 3

1-2 سرطان معده5

1-2-1 اپيدميولوژي.. 7

1-2-2 اتيولوژي.. 8

1-3 نقش ژنتيك در اتيولوژي سرطان معده9

1-4 عوامل خطرساز سرطان معده11

1-4-1علل محيطي.. 12

1-5 سرطان معده و متاستاز. 16

1-6 معرفي باکتري هليکوباکتر پيلوري.. 16

1-6-1 تاريخچه. 17

1-6-2 طبقه بندي.. 18

1-6-3 جايگاه19

1-7 ميکروبيولوژي هليکوباکتر پيلوري.. 19

الف

1-7-1 مورفولوژي.. 19

1-7-2 غشاء خارجي.. 20

1-7-3 ساختار ديواره سلولي.. 20

1-7-4 نيازمندي هاي رشد. 21

1-7-5 مقاومت به اسيد. 21

1-7-6 متابوليسم. 22

1-8 اپيدميولوژي هليکوباکتر پيلوري.. 23

1-8-1 مخازن. 24

1-8-2 روش هاي انتقال. 24

1-9 تظاهرات باليني.. 25

1-10 زخم معده25

1-11 بيماري زخم دوازدهه. 25

1-12 سرطان معده27

1-13 اینترلوکین 24 و گیرنده های آن. 28

1-14 کشف ژن های اینترلوکین24. 29

1-15 محافظت از اینترلوکین 24 در بین گونه ها30

1-16 خانواده اینترلوکین 10 از سایتوکین ها و کشف گیرنده های اینترلوکین 24. 31

1-17 وظایف بیولوژیکی اینترلوکین 24. 34

ب

1-18 دستورالعمل های بیشتر. 37

فصل دوم: مواد و روش‌ها38

2-1 مواد و وسایل آزمایشگاهی.. 39

2-2 نوع تحقيق. 40

2-3 جمع آوری نمونه. 40

2-4 نگهداری سرم ها40

2-5 نمونه گیری.. 40

2-6 اندازه گیری CRP. 42

2-7 سنجش بوسیله کیتIgG به روش الیزا طبق دستور داخل کیت... 42

2-8 مبتلایان به سرطان معده با عفونت هلیکوپیلوری.. 43

2-9 افراد مبتلا به سرطان پستان به عنوان کنترل سرطان. 43

2-10 روش انجام کیت اینتر لوکین 24 انسانی به روش الیزا طبق دستور داخل کیت.. 44

2-11 تهیه washing. 45

فصل سوم:نتايج.. 46

3-1 محاسبات آماري.. 47

فصل چهارم:بحث و پيشنهادات.. 71

4-1 بحث و پیشنهادات.. 72

منابع. 75

چكيده

اینترلوکین 24 (IL-24) عضوی جدید از اینترلوکین10 و از خانواده سایتوکاین ها می باشد که پیامها و اطلاعات آن از طریق دو گیرنده هترودایمریکIL20R1/IL-20R2) ) وIL-22R1/IL-20R2) ) منتقل می‌شود.

پس از اتصال به گیرنده ها ،اینترلوکین24 باعث فعال شدن سریع فاکتورهای رونوشت stat-3 و stat-1 گردیده که به نظر می رسد نقش مهمی را در بقای سلولی و تکثیر آن ایفا کند. در شرایط فیزیولوژیکی، منابع اصلی اینترلوکین 24 مونوسیت های فعال شده توسط سلول های T کمکی 2 هستند، در حالیکه بر اساس الگوی ظاهری گیرنده، بخش عمده ای از بافت های هدف اینترلوکین 24 منشا غیر هماتوپویتیک (غیر خون ساز) دارند که شامل پوست ، ریه و بافت های تولید مثلی می شود.همچنین به نظر میرسد که از نظر ساختاری و عملکردی اینترلوکین 24در میان سایر گونه ها از حفاظت بسیار بالایی برخوردار باشد. با توجه به اینکه در اکثر مطالعات پیشین،تمرکز بیش از همه بر خود اینترلوکین 24 بوده است، پژوهش حاضر دانش فعلی ما از اینترلوکین 24 به عنوان یک "سایکوتن" البته با تاکید کمتر بر عملکردهای واسطه ای ناگیرا را مورد بررسی قرار میدهد ( که خود موضوع چندین مطالعه است) همچنین پژوهش حاضر نقش بالقوه اینترلوکین 24 به عنوان یک شبکه سایتوکاین مرکب در بهبود زخم،پسوریازیس و سرطان را مورد تحلیل و بررسی قرار میدهد.

 

 

 

 

 

 

فصل اول:

كليات

 

 

 

1-1 مقدمه و بيان مسئله

سرطان در کشور های توسعه یافته و در حال توسعه بترتیب اولین و دومین عامل مرگ می باشد. سرطان معده در جهان بعنوان چهارمین سرطان شایع و دومین عامل مرگ بر اثر سرطان شناخته میشود (1). سرطان معده یکی از شایعترین بدخیمی ها در سرتاسر جهان می باشد، شیوع این سرطان ناشی از فرآیند ایجاد بافت سرطانی در معده چند مرحله بوده و جزء بیماریهای چندعاملی(Multifactorial) دسته بندی می شود و دلیل آن هم ایجاد سرطان بر اثر وجود عوامل عفونی، محیطی و ژنتیکی در افراد می باشد(2،3).بر اساس آمار سال 2005 بیشترین موارد این سرطان در کشورهای ژاپن، چین و روسیه مشاهده شده و کمترین موارد آن نیز مربوط به کشورهای توسعه یافته غربی می باشد(4). همانطور که از این داد هها استنباط می شود، شیوع سرطان معده در جمعیت های مختلف اختلاف قابل توجهی دارد که دو دلیل عمده برای آن ذکر می گردد: تفاوت زمینه ژنتیکی جمیت کشور های مختلف و تفاوت در سبک زندگی بخصوص عادات غذائی مانند مصرف نمک و غذاهای آماده.البته شیوع سرطان معده با میزان مرگ و میر ناشی از آن متفاوت است و پدیده دوم بیشتر بعلت تشخیص دیر هنگام سرطان معده در فاز پیشرفته بیماری، می باشد(5).اگر سرطانی شدن سلو لها را فرآیندی چند عاملی،(Muilt factorial) ناشی از اثرات موازی محیط و ژنتیک بدانیم، در مورد عوامل خطر محیطی ایجاد سرطان معده میتوان به نقش عفونت هلیکوباکتر پیلوری(Helicobacter Pylori )، سبک زندگی و تغذیه اشاره نمود؛ عوامل ژنتیکی مرتبط با این سرطان هم عبارتند از جهشها و پلی مورفیسمها که در این مقاله مروری در بخشی مجزا مورد بررسی قرار گرفته است(6(

سرطان معده از نظر بالینی و با هدف انجام مناسبترین مداخله درمانی، به دو گروه اولیه (Early) و پیشرفته (Advance) تقسیم می گردد. سرطان می تواند در فرد بصورت تک گیر (Sporadic) ایجاد گردد و یا منشأ ارثی داشته باشد. حدود 10 درصد موارد این سرطان در شاخه ارثی جای می گیرد ولی از این میان تنها 1 تا 3 درصد کارسینوما های معده، بر اثر سندرم های ارثی شناخته شده مانند FAP،HDGC و Lynch ایجاد می گردد.

سرطان معده با منشأ HDGC یک بیماری اتوزومی غالب مهارکننده تومور E-Cadherin یا CDH1 جهش دارند (7،8) هلیکوباکتر پیلوری(Helicobacter pylori) یک باکتری باسیلی شکل کوچک گرم منفی با تحرک بسیار زیاد است که در لایه مخاطی معده انسان، عفونت ایجاد می نماید. این باکتری در سال 1984 کشف شده وتاکنون ارتباط آن با التهاب معده(Gastritis) و زخم معده (Peptic Ulcer) مشخص شده است. عفونت این باکتری می تواند در کودکی ایجاد شود اما میزان شیوع آن با افزایش سن رابطه مستقیم دارد، و بیشتر موارد آن بدون علامت می باشد لیکن در صورت ادامه روند عفونت، 10 تا 15 درصد افراد دچار زخم معده یا سرطان معده خواهند شد (9، 10).

با وجود رشد روزافزون جمعیت جهان، از آغاز قرن بیستم شیوع سرطان معده رو به افول گذاشته است. این کاهش قابل توجه رخداد سرطان معده علی الخصوص در کشورهای صنعتی مورد مطالعات گسترده ای قرار گرفته است و دلیل آن نیز تا حدی مشخص شده است و محققان بر این باورند که افت شیوع هلیکوباکتر پیلوری عامل اصلی این پدیده بوده است (11).عفونت هلیکوباکتر پیلوری عامل بسیار مهم و تأثیرگذاری در ایجاد خطر ابتلاء به سرطان معده بوده و بنوعی این سرطان را از دیگر انواع سرطان متمایز می نماید. همچنین از زمانی که ارتباط عفونت هلیکوباکتر پیلوری با سرطان معده اثبات شد، تحقیقات بیشتری بر روی احتمال وجود منشأ عفونی برای دیگر انواع سرطان صورت گرفته است، لیکن تاکنون موردی مشابه هلیکوباکتر پیلوری با این حد از تأثیر معرفی نشده است.رو شهای تشخیصی عفونت هلیکوباکتر پیلوری نیز مبتنی بر سه روش بافت شناسی، شناسائی آنتی ژن در مدفوع، تست اوره آز تنفسی و شناسائی آنتی بادی در سرم می باشد(12). البته در سالهای پیش از شناسائی این باکتری مشخص شده بود که آدنوکارسینوما معمولا از نقاطی از معده منشأ می گیرد که پیش از آن دچار گاستریت بوده است و زمانی که ارتباط هلیکوباکتر با ایجاد گاستریت (ورم یا التهاب معده) شناخته شد ذهن دانشمندان به سمت ارتباط این عفونت باکتریائی با خطر ایجاد سرطان در محل ضایعات گاستریتی (Gastritis Lesion) معطوف گردید( 13).بطور کلی عفونت اولیه هلیکوباکتر پیلوری باعث ایجاد یک گاستریت خفیف می گردد در بعضی افراد این التهاب، به زخم معده منجر خواهد شد. در صورت ادامه روند بیماریزائی و عدم درمان زخم معده التهاب آتروفیک معده ایجاد خواهد شد، افرادی که دچار این نوع التهاب هستند در خطر ایجاد بدخیمی و سرطان قرار دارند(14).عوامل مختلفی در بروز و پیشرفت ویا بهبود سرطان دخالت دارند ازجمله موارد شناخته شده IL-24 می باشد نام دیگر آن mda-7 یا ژن 7 مربوط به تمایز ملانوماmelanoma differentiation antigen-1) ) است(15).IL-24 يك عضو از خانواده IL-10 است که به وسيله مونوسيت‌ها و سلول‌هاي Th2وماکروفاژها و ملانوما ترشح می‌شودو دارای 2 گیرنده‌ی هترودایمری بنامIL20R2/IL-20R1,IL-20R2/IL-22R1 می باشد و جزو سایتوکینهای دارای توالی یکسان نظیر19 IL، IL20، IL22 ،IL26 ،است(16).اینترلوکین 24 قدرت ضد توموری دارد،باعث آپوپتوز شدن انواع سلولهای سرطانی میشود، برای ژن درمانی سرطانها استفاده میشود، مانع رگزایی تومورها میشود، در تنظیم واکنشهای التهابی در بافت نقش دارد. IL-24 محرک تولید IL6 ،TNF و IL1 ومحرک سلولهای اندوتلیال در تولید IL2 و TGFB و محرک رشد T سل (Stimulate T cell growth) می‌باشد(17). هدف از این مطالعه بررسی میزان سرمی IL-24 در بیماران مبتلا به سرطان معده می‌باشد.

 

1-2 سرطان معده

سرطان معده عبارت است از رشد بدون كنترل سلول هاي بدخيمدر معده كه در آن بيشتر افراد تا مراحل پيشرفته بيماري، علامتي ندارند.( 18)

سرطان معده دومين علت مرگ ناشي از سرطان در جهان است. بروز آن در مناطق مختلف دنيا متفاوت است اما به طور كلي يك مشكل اساسي در كشورهاي در حال توسعه محسوبمي شود. براساس آمارهاي منتشره، تخمين زده م يشود كه تقریبا 9.9 درصد موارد سرطان در جهان را سرطان معده به خود اختصاص مي دهد. اين سرطان به ندرت قبل از سنين 40 سالگي ديده مي شود اما بعد از 40 سالگي، به طور ثابت ميزان بروز آن افزايش مي يابد(19 و 20 و 21).

تحقيقات نشان مي دهد كه مردان تقريباً 2 برابر بيشتر از زنان در معرض خطر سرطان معده قرار دارند و بيش از750000 نفر سالانه بر اثر سرطان معده فوت مي كنند. در آخرين مطالعه كه در مركز آموزش پزشكي و بهداشت ايران انجام شد، نتايج نشان داد كه 39 درصد علت مرگ هاي ناشي از سرطان مربوط به سرطان معده مي باشد(22و23)شيوع اين بيماري در طبقات پايين اجتماعي اقتصادي، مبتلايان به آنمي پرنيسيوز، افراد داراي گروه خوني و يا سابقه خانوادگي مثبت شايع تر است. رژيم غذايي A پرچرب، پرنمك و داراي نيترات بالا، سابقه عفونت با هليكوباكترپيلوري، ويروس ،EBV عوامل ژنتیکی ضايعات پيش بدخيم معده، مصرف تنباكو، از عوامل افزايش خطر محسوب م يشوند (24و 25 21) از دست دادن وزن و كاهش مصرف غذا در اثر بي اشتهايي وسيري زودرس از علايم شايع بيماري هستند. علاوه بر عوامل خطر مربوط به ميزبان، خصوصيات تومور مشتمل بر اندازه تومور اوليه، تهاجم به غدد لنفاوي و متاستاز دور دست در پيشآگهي بيماري نقش دارند(26 و 27).

آشكارا درمي‌يابيم كه با شناخت عوامل خطرساز( Risk factors ) و ضايعات پيش سرطاني (precancerous lesions ) و غربالگري مناسب بيماران مي‌توان اين سرطان كشنده را بسيار زودتر تشخيص داده و همچنانكه ميزان بروز اين سرطان روبه كاهش است ميزان كشندگي آن را نيز كاهش دهيم . تعدادي از عوامل محيطي به عنوان عوامل خطر مرتبط با اين سرطان شناخته شده اند(28). مصرف دخاني ات، الكل ، عفونت هليكوباكترپيلوري و رژيم غذايي از جمله اين عوامل خطر هستند ولي به تازگي بر ماهيت ژنتيكي آدنوكارس ينوماي . معده توجه بيش تري شده است(29).

يكي ازعوامل خطرزايي كه در ايجاد سرطان معده مطرح است، باكتري مارپيچي به نام هليكوباكترپيلوري (Helicobacter pylori ) است كه از سوي سازمان بهداشت جهاني(WHO ) بعنوان يك سرطانزاي كلاس 1 دسته‌بندي شده است. مطالعات فراواني انجام شده است و مطالعات بسيار ديگري در دست انجامند تا نشان دهند اين باكتري عامل ايجاد ضايعات پيش سرطاني است و با ريشه‌كن ساختن اين عفونت، مي‌توان گامي اساسي در پيشگيري از وقوع سرطان معده برداشت. در ادامه با سرطان معده و ضايعات پيش سرطاني معده و باكتري هليكوباكتر پيلوري بيشتر آشنا خواهيم شد(30).

 

1-2-1 اپيدميولوژي

سرطان معده تنوع جغرافيايي مشخصي دارد . بطوريكه بالاترين ميزان شيوع در شرقدور مشاهده شده است. از نظر ميزان بروز سرطان معده در جهان، ژاپن در رده نخست قرار دارد و از نظر ميزان مرگ و مير ناشي از سرطان معده، كشورهاي كره جنوبي، كاستاريكا، جمهوريهاي شوروي سابق و ژاپن به ترتيب در رده‌هاي اول تا چهارم جهان قرارگرفته‌اند. آمريكاي شمالي. استراليا، اروپاي غربي و آفريقا مناطق با بروز كم به شمار مي‌آيند.(31)

سالانه حدود 1 میلیون موردجديد سرطان معده، شناسايي شده و مرگ و مير ناشي از اين بيماري نيز ساليانه 700000 نفر تخمين زده شده است كه در حدود 75 درصد موارد جديد اين سرطان، در كشورهاي در حال توسعه رخ ميدهد ( 32). در ايران، در مناطق شمال و شمال غرب (استان هاي مازندران، گلستان و اردبيل)، بالاترينميزان بروز اين سرطان ديده شده و كمترين ميزان بروز، از استان كرمان گزارش شده است (33) در ایالات متحده آمريكا نسبت مرد به زن 2 به 1 گزارش شده است و در ايران در برخي از گزارش‌ها اين نسبت به ميزان 3 به 1 گزارش شده است (34). بروز سرطان معده در سي سال گذشته افزايشداشته است (18 و 35).شروع بيماري به طور معمول از دههي چهارم زندگي است و باافزايش سن، شيوع بيماري نيز افزايش مي‌يابد بطوري كه حداكثرشيوع در دههي هفتم زندگي براي مردان و بخصوص سنين بالاتردر زنان است (35).ميانگين سني در ايران در برخي از گزارش‌ها 50 تا 60 سال بوده است و در حدود 75 درصد بيماران نيز در مراحل پيشرفته متاستاتيك مراجعه می‌کنند (36).

روند ابتلای سرطان در کشورهای در حال توسعه با افزایش شهر نشینی و صنعتی شدن رو به فزونی است و احتمالا بیشتر در نتیجه تغییرات اجتماعی است تا صنعتی شدن (37 ).

 

1-2-2 اتيولوژي

سرطان معده را مي‌توان به دو زير گروه پاتولوژيك كاملاً جدا از هم تقسيم كرد كه نماهاي اپيدميولوژيك و پيش‌آگهي متفاوتي از هم دارند. در نوع منتشر سرطان معده (Diffuse type )، تمايز (Differentiation ) بسيار اندك است و باعث محو ساختمان غددي معده مي‌شود. اين نوع سرطان معده در سراسر جهان شيوع مشابهي دارد و در سنين پائين‌تر روي مي‌دهد و با پيش‌آگهي بدتري همراه است. نوع روده‌اي سرطان معده(Intestinal type ) باعث تشكيل ساختمان هاي لوله‌اي شبيه به غده(gland like tubular structures) مي‌شوند كه مشابه غدد روده‌اي است. اين شكل از سرطان ارتباط بيشتري با عوامل خطرساز غذايي و محيطي دارد و بيشتر در مناطق با بروز بالاي سرطان معده اتفاق مي‌افتد و اين نوع سرطان معده است كه در حال حاضر در تمام جهان روبه كاهش است. درحال حاضر تصور بر اين است كه ابتلا به شكل روده‌اي سرطان معده، يك روند چند پله‌اي (multistep process ) است (38) .

طبق مطالعات گذشته تقریباً نیمی از سرطانهای معده ازبخش انتهایی معده منشا می‌گیرددر حالی که براساس پژوهشهای اخیر که در آمریکا انجام شده است اغلب اینسرطانها( 37 %) ازیک سوم فوقانی معده منشا می‌گیرند ومیزان بروز آنها در قسمتهای انتهایی تنها 30 % گزارش گردیده است (39).علائم بالینی سرطان معده در مراحل اولیه مشخص نبوده و به علت مبهم و غیراختصاصیبودن علائم و نشانه‌ها تشخیص آن دشواراست(40).بیماران معمولاً زمانی مراجعه میکنند که تومورگسترش پیدا کرده و به مرحله پیشرفته رسیده استکه در این مرحله طول عمر کوتاه میباشد. به همینجهت تشخیص زودرس در سرطان معده بسیار با اهمیت است و در صورت وجود هر گونه شک بهآن شرح حال و معاینه دقیق و گرافی معده برایلوکالیزه کردن تومور و بیوپسی ضروری می باشد. ازآنجائیکه علائم بالینی و شیوع سنی و شیوعسرطان معده در جوامع مختلف متفاوت گزارش شدهاست، داشتن اطلاعات بیشتر در مورد محلدرگیری معده، علائم بالینی، علائم آزمایشگاهی ومیزان شیوع آن در محل سکونت جامعه موردپژوهش در تشخیص و درمان به موقع نقش مهمی را ایفا میکند.(41)

 

1-3 نقش ژنتيك در اتيولوژي سرطان معده

پيشرفتهايي در فهم ما از تغييرات ژنتيكي مورد وقوع درسرطان معده ايجادشده است كه بيشتر در نوع روده‌اي است .ژني كه بيشترين توجه به آن معطوف است ژن سركوبگرتومورp53 ( (p53 tumor suppressor Gene است.جهش در اين ژن در سرطان معده شيوع بالايي دارد( 38 تا 71 درصد). ناهنجاری بر روی مولکول p53 معمول ترین ناهنجاری مولکول است که در سرطانهای انسانی مشاهده شده است . p53 پروتئین مهارکننده توموری است که به مولکول DNA متصل میشود حدود 50 درصد

سرطان ها مرتبط با مهار فعالیت این ژن است(42) این ژن بر روی بازوی کوتاه کروموزوم شماره 17 قرار گرفته است(44و43) از 11 اگزون و 10 اینترون تشکیل شده است (45) بیمارانی که دارای جهش در ژن p53 هستند در سنین قبل از 30 سالگی احتمال 50 درص مبتلا شدن به سرطان معده را دارند. این احتمال در سنین قبل از 65 سالگی به 95 درصد افزایش میابد .جهش بر روی این ژن همچنین میتواند منجر به بروز بسیاری از بیماری های ژنتیکی شود(46). جهش های این ژن اغلب به صورت خذف و اضا فه و یا جهش های نقطه ای ظاهر می شود(47).

ژن ديگري كه در پاتوژنز آدنوكارسينوم معده مطرح است، ژن APC است. جهش در اين ژن با پوليپوز آدنوماتوس خانوادگي(FAP ) همراهي دارد و از اتفاقات زودرسي است كه در پاتوژنز سرطان كولوركتال رخ مي‌دهد. واقعيت اين است كه بيماران مبتلا به FAP حدود ده برابر بيشتر از جمعيت عمومي در معرض خطر ابتلا به سرطان معده مي‌باشند و اين نكته از نقش ژن APC در پاتوژنز برخي اشكال سرطان معده حمايت مي‌كند. جهش ژن APC در حداكثر 20 درصد از سرطانهاي معده تك‌گير(sporadic ) و آدنومهاي معده‌اي بوقوع مي‌پيوندد. بويژه در سرطانهاي روده‌اي با تمايز خوب تا حد 60 درصد هم از اين جهش وجود دارد(48)

از سوي ديگر، بروز بيش از حد عوامل مشهور رشد در سرطان معده مشاهده شده است. VEGF عامل رگساز شناخته شده‌ايست كه باعث رگسازي جديد(neovascularization) در تومور مي‌شود و عمدتاَ خطر تهاجم و متاستاز را بالا مي‌برد. VEGF در نزديك به 54درصد سرطانهاي معده، بروز بيش از حد دارد و با خطر فزاينده متاستاز به غدد لنفاوي و كبد و نيز عود بيماري همراهي دارد. ميزان سرمي افزايش يافته VEGF بطور مشخصي با نتايج وخيم همراهي داشته است. بنابراين به نظر مي‌آيد كه ممكن است VEGF در ايجاد سرطان معده ايفاي نقش كند. همانطور كه نقش آن در شماري از سرطانهاي ديگر بر ما مسلم است.اطلاعات راجع به نقش ژنتيك در ايجاد نوع منتشر سرطان معده كامل نيست. (49) جهش در ژن E-cadherin مرتبط با ايجاد اين نوع از سرطاوقوع مي پيوندد كه درصد بالايي از اين موارد نوع منتشر سرطان معده هستند بعلاوه بروز كم اين ژن با ميزان فزاينده متاستاز به غده لنفاوي همراهي دارد وميزان زنده ماندن را مي‌كاهد تصور مي‌شود كه كاهش بروز اين ژن باعث جداشدن سلولهاي سرطاني از زمينه سلوليشان مي‌شود و مهاجرت و تهاجم سلولهاي سرطاني معده را ازدياد مي‌بخشد. بطور خلاصه غير فعال شدن يا سركوب شدن چندين ژن سركوبگر تومور و فعاليت چندين ژن راه‌انداز رشد پاتوژنز سرطان معده دخيل و مهم هستند. درحال حاضر، زمان‌بندي دقيقي از تغييرات ژني در رابطه با پيشروي سرطان معده وجود ندارد و بر ما ناشناخته مانده است. (50)

1-4 عوامل خطرساز سرطان معده

همچنان كه درمورد اغلب بدخيمي‌ها نيز مطرح است، هر دو عامل ژنتيك و محيط نقش مهمي را در پاتوژنز سرطان معده بازي مي‌كنند(51).

گفته مي‌شود كه عوامل قابل توارث در حدود يك سوم سرطانهاي معده شركت دارند.گزارشات متعددي از اهميت داشتن سابقه فاميلي سرطاندر ابتلا به سرطان معده حكايت دارد (52). برخي مطالعاتخطر 1.5 تا 3.5 برابری برابري ابتلا به سرطان معده در افراد ي كه بستگان مبتلا به سرطان معده داشته اند را گزارش نموده اند . پس عجيب نيست كه در بستگان درجه اول مبتلايان به سرطان معده، دو تا سه برابر افزايش در خطر نسبي ايجاد سرطان معده وجود دارد. در بستگان درجه اول يك بيمار سرطان معده، بيشتر شكل منتشر اين سرطان ديده مي‌شود و ايجاد سرطان در سنين پائين‌تري رخ مي‌دهد. بطوركلي 10 درصد بيماران سرطان معده دسته‌بندي خانوادگي را نشان مي‌دهند. تاريخچه خانوادگي يك خطر مستقل براي سرطان معده محسوب مي‌شود.

البته بايد اين موضوع را مدنظر داشت كه اي ن افز ايش خطر شايد نه تنها به دليل عوامل ژنتيكي، بلكه به دليل مواجهه يكسان اعضاي يك خانواده با عوامل خطر محيطي باشد(53)اگرچه سرطان معده يكي از شايع ترين سرطان ها در كشور ما به شمار مي رود ولي مطالعات بسيار محدودي ارتباط بينسابقه فاميلي سرطان و ابتلا به سرطان معده را مورد بررسي قرار داده اند.(54)

 

1-4-1علل محيطي

1) هليكوباكترپيلوري: در قسمت آشنايي با هليكوباكترپيلوري بطور مفصل راجع به اين عفونت صحبت خواهد شد.

2) رژيم غذايي: عوامل غذايي متعددي بعنوان عوامل خطرساز سرطان معده در نظر گرفته شده‌اند. قطعاً يكي از دلايل كاهش ميزانهاي مربوط به سرطان معده، افزايش استفاده از سيستمهاي انجماد نظير يخچال و فريزر است. در نتيجه، استفاده از ميوه‌ها و سبزيجات تازه، افزايش يافته و استفاده از غذاهاي نمك سود و مانده كاسته شده است. دماهاي پايين ميزان آلودگي‌هاي ميكروبي، قارچي و غيره را در غذاهاي تازه مي‌كاهد و تشكيل نيتريت توسط ميكروبها را كم مي‌كند.توجهات فراواني به تأثيرات دريافت بالاي نيترات معطوف شده است.نیترات ترکیب طبیعی است که در آب و برخی مواد غذائی مانند سبزیجات و سیب زمینی وجود دارد. همچنین در صنایع غذائیمانند کارخانه‌های تولید گوشت های فرآوری شده بعنوان افزودنی نگهدارنده بکار می‌رود(55).

ترکیبات حاصل از متابولیسم نیترات بعنوان سرطانزا ( Carcinogens ) شناخته می شوند.

نیترات می تواندبه نیتریت تبدیل گردد که می تواند با آمی نها و آمید ها واکنشداده و ترکیبات سرطانزای نیتروز ( N-nitroso ) ایجاد کند (56)عوامل مختلفی می توانند بر تبدیل نیترات به نیتریت و ترکیباتنیتروز، اثرگذار باشند. اسید آسکوربیک (ویتامین ث)، می تواندایجاد ترکیبات نیتروز را با عملکرد بعنوان سوبسترای رقابتی براینیتریت، مهار نماید. اسید آسکوربیک و بتاکاروتن، بعنوان خنثی کنندگان رادیکا لهای آزاد عمل نمایند و بدین صورت از آسی بهایاکسید کننند گی این رادیکالهای آزاد بر مخاط معدهو جهش های DNA جلوگیری می کنند(57). افرادی که معده آنها اسید کمتری ترشح می نماید یا دچار التهاب آتروفیک معده هستند نسبت به اثرات نیتریت حساسیت بیشتری دارند(58)

عامل غذايي ديگري كه در ايجاد سرطان معده مد نظر است، غذاي پرنمك است ( غذاهاي نمك‌سود يا دودي، برخي سس‌ها، ماهي و گوشت خشك شده يا نمك سود شده ). دريافت نمك زياد با افزايش ميزانهاي گاستريت آتروفيك در انسانها و حيوانات و در حضور عفونت هليكوباكترپيلوري همراهي دارد. همچنين سرطانزايي غذاهاي نيتروزدار را در مدلهاي حيواني افزايش مي‌دهد .درمطالعات مورد- شاهدي انساني، در جمعيتهايي كه دريافت غذايي نسبتاً بالاي نمك داشتند، 50 تا 80 درصد افزايش خطر سرطان معده مشاهده گرديد. بعداً معلوم شد كه خطر نسبي ايجاد سرطان معده در اين گروه از بيماران حدود دو برابر است. پس غذاهاي پرنمك زمينه‌ساز ايجاد سرطان معده به نظر مي‌آيند.(59)

به كرات بيان شده است كه مصرف فراوان ميوه‌هاي تازه وسبزيجات خام، با يك كاهش 30 تا 50 درصدي درخطر سرطان معده، از وقوع اين سرطان جلوگيري مي‌كنند. در يك مطالعه كوهورت برروي 11907 ژاپني مقيم هاوايي معلوم شد كه نسبت خطر(Risk ratio ) در كساني كه هفت بار يا بيشتر در هفته ميوه مصرف مي‌كنند، برابربا 6/0 است. تصور بر اين است ك اثر محافظتي ميوه‌ها و سبزيجات ممكن است ثانويه به افزايش مصرف ويتامين‌هاي آنتي‌اكسيدان باشد. اين آنتي‌اكسيدانها باعث امحاء راديكالهاي آزاد شده و آسيب DNA ناشي از راديكالهاي آزاد فعال را مي‌كاهند. آكسوربات به ميزان 30 تا 60 درصد باعث كاهش خطر ابتلا به سرطان معده مي‌شود. البته اثرات محافطتي اين ماده كمتر از ميزاني است كه ميوه‌هاي تازه دارند. مصرف نيترات و امپرازول، هر دو باعث كاهش ميزان آسكوربات مي‌شوند. داده‌ها در مورد ساير ويتامين‌ها مثل انواع كاروتن، آلفاتوكوفرول و سلنيوم قطعي نيست.

افزايش مصرف غذاهاي سرخ شده و پرچربي و مصرف فراوان گوشت قرمز و آفلاتوكسين به عنوان ساير عوامل خطرساز مطرحند. بالعكس رژيم غذايي حاوي ماهيتازه بعنوان عامل محافطتي در برابر سرطان معده گزارش شده است.(59)

در سال 2003 سازمان بهداشت جهانی (WHo) و سازمان خوارو بارو کشاورزی آمریکا (ّFAO)اعلام کردند که مصرف میوه جات وسبزیجات شاید سرطان معده را کاهش دهد پش از آن AICR گزارش کرد که مصرف بالای میوه جات وسبزیجات به احتمال زیاد سرطان معده را کاهش میدهد (60)

3- سيگار: درمطالعات مورد – شاهدي، پيوسته استعمال سيگار بعنوان عامل خطرساز سرطان معده يافت شده است. در سيگاريهاي شديد(Heavy smokers ) و كساني كه بطور مداوم سيگار مي‌كشند و نيز در كساني كه استعمال سيگار را از دوران جواني شروع كرده‌اند، نسبت خطر(Risk ratio ) حدود 2 بدست آمده است(61).

 

4- الکل: در راستای این موضوع مطالعه ای جدید در ژورنال تغذیه بالینی آمریکا در سال 2011 به چاپ رسیده است. در این مطالعه ارتباط بین مصرف الکل و خطر بروز سرطان معده (GC) به صورت مطالعه ای آینده نگر بررسی شده است. 444 فرد را که در مرحله ابتدایی آدنوکارسینمای معده بودند مورد بررسی قرار دادند.

در این مطالعه پی بردند که مصرف زیاد الکل (بیش از 60 گرم در روز) با خطر بروز سرطان معده رابطه مستقیم دارد. در آنالیز مرتبط با نوع نوشیدنی الکلی دریافتی، بین مصرف آبجو (مصرف بیش از 30 گرم در روز) و سرطان معده رابطه مستقیم دیده شد، ارتباط بین مصرف نوشیدنی های الکلی و خطر بروز سرطان معده در مقادیر بالای مصرف دیده شده است .مصرف بالای نوشیدنی های الکلی خصوصا آبجو موجب افزایش خطر بروز سرطان معده ( خصوصا در بخش روده ای معده یعنی انتهای معده) می شود(62)

5- آسپيرين: مصرف آسپيرين با كاهش مرگ و مير سرطان معده همراه است وتصورمي‌شود كه اين مسأله ثانويه به مهار سيكلوكسيژنازها- بويژه سليكوكسيژناز2(cox-2 )- باشد كه در سنتز پروستاگلاندين‌ها دخيلند. يك مطالعه مرگ و مير آينده‌نگر برروي 635031 مرد وزن، نشان مي‌دهد كه مصرف منظم آسپيرين در برابرسرطان معده اثر محافظتي دارد. بطوريكه نسبت خطر را در مردان به 54/0 ودر زنان42/0 مي‌رساند. مطالعه مورد- شاهدي در آمريكا، بريتانيا و روسيه نيز يك فايدهحفاظتي مشابه بدست آورد. تاكنون مطالعه‌اي درباره اثر مهار كننده‌هاي اختصاصيcox-2 برروي بروز سرطان معده انجام نشده است. (63)

6- وضعيت اجتماعي- اقتصادي پايين: عوامل بالقوه فراواني با اين مضمون همراهي دارند. از قبيل رسيدگي بهداشتي اندك، شيوع فراوان هليكوباكترپيلوري، فقدان يخچال و نوع شغلي كه فرد به آن مشغول است، همگي مي‌توانند نشانگر وضعيتاجتماعي- اقتصادي پايين باشند از قديم تصور بر اين بود كه وضعيت اجتماعي – اقتصادي پايين‌تر با ميزانهاي افزايش يافته سرطان معده مرتبط است.

در کشورهای غربی در مطالعات گسترده اخير با بهبود رسيدگي بهداشتي پايه، استفاده گسترده ازيخچال و كاهش در ابتلا به عفونت هليكوباكترپيلوري در تمام رده‌هاياجتماعي- اقتصادي از تأثير اين عامل خطرساز در ابتلا به سرطان معده كاسته شده است

عوامل اقتصادی- اجتماعی نیز بر شرایط محیطی و تغذیه افرادتأثیرگذار هستند ولی نتایج مطالعات درباره مشکلات اقتصادی- اجتماعی بعنوان یک عامل خطر ( Risk Factor ) یکسان نبوده و درجمعیت ها ومطالعات مختلف، نتایج متفاوتی گزارش شده است

18تحصیلات معیار قرار گرفته و در برخی افراد بر اساس شغل و دلیل اختلاف نتایج می تواند تفاوت معیا رهای تعیین وضعیتاقتصادی و اجتماعی افراد باشد بطوریکه در برخی مطالعات سطحمیزان درآمد دسته بندی و مقایسه شده اند (65و64)

در مطالعه سال2011در جمعیت ترکیه مشخص شده است که بعلت پیچیدگیعوامل اقتصادی- اجتماعی با نوع تغذیه افراد مورد مطالعه، تعیینمیزان تأثیر این عوامل بطور جداگانه مشکل می باشد. در مطالعهمذکور میزان مصرف نان با میزان درآمد افراد رابطه معکوس داشتهاست و مصرف حداکثر یک فنجان قهوه در روز که با میزان درآمدمرتبط می باشد. برای تعیین میزان تأثیر این عوامل بایستی مطالعاتهمگروهی آینده نگر با کنترل کامل عوامل مخدوشگر و همسانسازی نمونه ها از نظر میزان درآمد و شغل صورت پذیرد (66)

 

1-5 سرطان معده و متاستاز

متاستاز فرآيند پيچيده اي است كه طي آن سلول هايسرطاني از محل اوليه فرار نموده و با تخريب بافت هاياحاطه كننده به رگ ها وارد مي شوند و در محل ديگري ايجادتومورهاي ثانويه مي‌كنند(67و68). در سال هاي اخير علي رغمپيش رفت در درمان بيماران مبتلا به سرطان معده و به كارگيريدرمان هاي متفاوت، هنوز هم ميزان بقاي اين بيماران چندانرضايت بخش نيست( 68 و69)

متاستاز يكي از عوامل پيش آگهي مهم در بقا ي بيمارانمبتلا به سرطان معده است كه باعث كاهش بقاي بيمارانمي شود (70). شايع ترين محل ها براي متاستاز شامل غددلنفاوي، كبد، ريه ها، مغز و استخوان مي باشند(71).تقريبا درنيمي از بيماران، متاستاز در كبد اتفاق مي افتد. كبد اولين محلاحتمالي براي متاستاز است. اگر سلول هاي سرطاني در كبدفيلتر نشوند، از طريق خون به مسير خود ادامه داده و درمحل هاي ديگري نظير ريه ها، مغز و حتي استخوان جاي گزينمي شوند(72و 73).

در بررسي عوامل موثر بر بقاي بيماران مبتلا به سرطانمعده داراي متاستاز، سن در زمان تشخيص يكي از ريسك فاكتورها مرتبط با بقاي اين بيماران تعيين شده استاز ريسك فاكتورهاي ديگر جنسيت بوده به طوري كه دراز ريسك فاكتورهاي ديگر جنسيت بوده به طوري كه در در بررسي هاي انجام شده ميانه بقاي بيماران مبتلا بهسرطان معده داراي متاستاز كبدي بين 8 تا 24 ماه گزارش شده است بقاي بيماران داراي متاستاز به طور معني داري كم تر از بيماران بدون متاستاز بوده است (74و 75).

 

 

1-6 معرفي باکتري هليکوباکتر پيلوري

هليکوباکترپيلوري اولين باکتري سرطان زايي است که شناخته شده است. عفونت با اين باکتري از شايع‌ترين عفونت هاي انساني است که بيش از نيمي از جمعيت جهان را در بر مي‌گيرد (76). در کشورهاي توسعه يافته حدود 50 درصد از افراد بزرگسال با اين باکتري آلوده هستند، در حالي که در کشورهاي در حال توسعه اين رقم تا 90 درصد هم گزارش شده است (77). عفونت هليکوباکتر پيلوري يک فاکتور کليدي در بيماري هاي روده‌اي- معده‌اي است که يک طيف از بيماري‌ها از التهاب مزمن معده بدون علائم کلينيکي تا زخم هاي معده و روده و سرطان معده (آدنوکارسينوما) و لنفوماي مخاط مرتبط با بافت هاي لنفاوي (MALT) را شامل ميشود (78). هليکوباکتر پيلوري به عنوان عامل اصلي گاستريت مزمن و زخم هاي پپتيک در کودکان و بزرگسالان شناخته شده است. علاوه بر اين باکتري ميتواند خطر بدخيمي در بزرگسالان را افزايش دهد(79). به طور کلي براي ريشه کني هليکوباکترپيلوري از يک درمان تركيبي متشكل از ممانعت کننده پمپ پروتون، بيسموت و آنتي بيوتيک هايي مانند مترونيدازول، آموکسي سيلين، تتراسايکلين يا کلاريترومايسين استفاده ميشود (80). مقاومت هليکوباکتر پيلوري به عوامل ضد ميکروبي در جهان در حال گسترش است و بسته به ناحيه جغرافيايي شيوع آن متفاوت است (81).

ج