مرکز دانلود خلاصه کتاب و جزوات دانشگاهی

فصل اول : مقدمه و معرفي .. . 1

مقدمه .. 2

سلامت دهان و دندان و سلامت عمومي .. . 3

بيماريهاي پريودنتال ....... 4

ماركرهاي التهابي – . 7

پروتئين فيبرينوژن پلاسما ..... . 10

مكانيسم‌ افزايش ماركرهاي التهابي . .. 12

ماركرهاي التهابي و بيماري‌هاي سيستميك .. .. 14

گلبولهاي سفيد خون ... . 17

CRP و بيماري پريودنتال ..... ... 19

شستشوي (irrigation) بالاي لثه‌اي و زير لثه‌اي ... . 22

- شستشوي پاكت‌ها در مطب ..... 22

- كارآيي ( . 22

- نتايج كلينيكي و ميكروبيولوژيكي ....... 24

- كاربرد موضعي مواد ضد ميكروبي ... 26

فصل دوم : مروري بر مقالات ... .... 34

فصل سوم : روش تحقيق... . 48

اصول انتخاب بيماران ......... .... 49

معاينات كلينيكي و پريودنتال .... . 50

روش درمان .. ..... 51

معاينات پاراكلينيكي و آزمايشگاهي ........... 52

محاسبة حجم نمونه، تعداد آن و تفسير آماري داده‌ها .. ...... 53

فصل چهارم : نتايج ... .. 58

فصل پنجم : بحث .. ..... 72

بحث ....... ... 73

نتيجه گيري .. ...... 76

فهرست منابع ..... .... 77

جدول 1 : تأثير عفونت در بيماري ايسكميك قلبي..............................28

جدول 2 : تاثير عفونت پريودنتال در آترواسكلروز ... .... 20

جدول 3 : عوارض قلبي عروقي و پريودنتال مرتبط با فنوتيپ مونوسيت / ماكروفاژ فوق العاده حساس .................................................................................... ............................................... 30

جدول 4 : آنتي بيوتيك‌هاي قابل استفاده موضعي كه بصورت رايج و تحقيقاتي براي درمان پريودنتال در دسترس مي‌باشند. .................................................. ............................................... 31

جدول 5 : زمان بندي مراحل درماني............................................. ............................................... 54

جدول 6 : جدول متغيرها ........................................................... ............................................... 55

جدول 7 : توزيع مشخصات دموگرافي در بيماران ......................... ............................................... 59

جدول 8 : يافته‌هاي آزمايشگاهي و مقايسة نتايج قبل و بعد از درمان ............................................. 60

جدول 9 : يافته‌هاي كلينيكي و مقايسة نتايج قبل و بعد از درمان ............................................... 62

جدول 10 : ميزان كاهش عمق پروب و بهبود سطح چسبندگي بعد از درمان ................................. 63

شكل 1 : پاتوژنز آترواسكلروز....................................................... ............................................... 32

شكل 2 : jet tip استاندارد....................................................... ............................................... 33

شكل 3 : Pik pocket tip .................................................... ............................................... 33

نمودار 1 : مقايسه ميانگين سطح سرمي CRP قبل و پس از درمان ............................................. 64

نمودار 2 : مقايسه ميانگين سطح سرمي Fibrinogen قبل و پس از درمان ............................. 65

نمودار 3 : مقايسه شمارش گلبولهاي سفيد خون قبل و پس از درمان ............................................. 66

نمودار 4 : مقايسه شمارش نوتروفيل‌هاي خون قبل و پس از درمان ............................................... 67

نمودار 5 : توزيع فراواني بيماران بر اساس تقسيم بندي CDC / AHA بر مبناي CRP قبل و پس از درمان.................................................................... ............................................... 68

نمودار 6 : مقايسه پلاك ايندگس قبل و پس از درمان...................................................................... 69

نمودار 7 : مقايسه خونريزي حين پروب قبل و پس از درمان ............................................................ 70

نمودار 8 : ميانگين كاهش عمق پروب و بهبود سطح چسبندگي بعد از درمان ................................. 71

 

 

چكيده :

زمينه : طي چند دهة اخير به اهميت بيماري‌هاي پريودنتال به عنوان عفونتي مزمن با تاثيرات سيستميك بسيار پرداخته شده است. يكي از مكانيسم‌هاي مطرح در زمينة چگونگي بروز عوارض سيستميك بيماريهاي پريودنتال، ايجاد تغييرات سرولوژيك در عوامل التهابي و انعقادي مرتبط با آترواسكلروز عروق قلبي و مغزي است. براي تأييد قطعي نقش پريودونتيت در بروز چنين تغييرات سرمي، ارزيابي نوسانات سطح مدياتورهاي التهابي به دنبال درمان پريودنتال منطقي خواهد بود. اين تحقيق با هدف بررسي تاثير درمان پريودنتال بر سطح سرمي CRP، فيبرينوژن پلاسما و شمارش گلبولهاي سفيد خون در مبتلايان به پريودونتيت پيشرفته انجام گرفت.

مواد و روشها : اين مطالعه cross – sectional يكسو كور، بر روي 32 بيمار مبتلا به پريودنتيت پيشرفته انجام گرديد. اين بيماران همگي از سلامت كامل برخوردار بوده و سابقة مصرف آنتي بيوتيكها و هر گونه درمان پريودنتال را ظرف 3 ماه گذشته نداشتند، BMI بيماران بين 27-20 همسو گرديده و وجود حداقل 15% نواحي با عمق پروب بيش از 5 ميلي متر در همة بيماران الزامي بود. كلية پارامترهاي پريودنتال قبل و 4 ماه بعد از درمان اندازه گيري شد و براي كلية بيماران درمان فاز I طي سه جلسه همراه با lavage محلول 1/0 درصد كلرهگزيدين انجام گرديد. بيماران طي دو مرحله قبل و 4 ماه پس از مداخله درماني تحت آزمايشهاي Hs- CRP ، فيبرينوژن پلاسما و شمارش لكوسيتي قرار گرفتند.

نتايج : در اين بررسي كاهش معني داري در سطح سرمي CRP با ميانگين كاهشي معادل mg/l 609/0 و شمارش لوكوسيتي و نوتروفيل‌ها به ترتيب با ميانگين كاهشي معادل و مشاهده شد. سطح سرمي فيبرينوژن عليرغم كاهش مختصر معني دار نبود. كليه پارامترهاي پريودنتال بهبودي معني داري نسبت به قبل از درمان نشان دادند. از درصد پاكت‌هاي 6-4 ميلي متر بيش از 50% و پاكتهاي ميلي متر 74% كاسته شد. تغييرات مشابهي در سطح چسبندگي كلينيكي حاصل آمد.

نتيجه گيري : اين مطالعه نشان داد كه درمان فاز يك پريودنتال در مبتلايان به پريودونتيت پيشرفته علاوه بر بهبود پارامترهاي كلينيكي با كاهش سطح سرمي CRP، شمارش لوكوسيتي و نوتروفيل‌ها همراه است. تغييرات مشابهي در سطح سرمي فيبرينوژن ولي بدون اختلاف معني دار آماري، حاصل گرديد. بدين ترتيب مي‌توان عنوان نمود كه درمان پريودنتال سبب كاهش بار التهابي سيستميك در بيماران مي‌گردد.

كليد واژه‌ها : بيماريهاي اطراف دندان، پروتئين‌هاي فاز حاد، صاف كردن سطح ريشه، لوكوسيت.

مقدمه :

طي نيم قرن گذشته محققين بر اين باور بودند كه بيماري پريودنتال به پريودنشيوم مارجينال محدود بوده و ميكروارگانيسم هاي پريودنتال عامل بروز پيامد هاي سيستميك مهمي در افراد سالم نمي باشند.(1)

در حالي كه شواهد اخير از افزايش سطح سرمي C-reactive protein(CRP) ، هيپرفيبرينوژنمي ،لكوسيتوز متوسط و نيز افزايش سطح سرمي IL₁[1] وIL6 [2] در مبتلايان به پريودنتيت شديد در مقايسه با افراد سالم گروه كنترل گواهي داده اند .(17)

آنچه از نظريه نقش سيستميك پاسخ التهابي ناشي از بيماري پريودنتال در افراد به ظاهر سالم حمايت مي نمايد توسط سه گروه مشاهدات بدست آمده است .(24)

1- بيماري پريودنتال در ارتباط با افزايش خطر حوادث قلبي عروقي ، زايمانهاي زودرس با نوزادان زير وزن طبيعي تولد و عدم دستيابي به كنترل مطلوب قند خون در ديابتيك هاي نوع دوم شناخته شده است .

2- بيماري پريودنتال به اندازه ساير عفونت هاي مزمن در ارتباط با حوادث قلبي – عروقي حائز اهميت نشان داده شده است .

3- مدل هاي تجربي گواه ضخيم شدن لايه داخلي عروق كاروتيد و تاخير در رشد جنين در مبتلايان به عفونتهاي پريودنتال بوده اند .

يكي از چندين مكانيسم شرح داده شده براي مشاهدات فوق آزاد سازي مديا تورهايي همچون CRP, IL6, [3] TNF_α در مبتلايان به بيماري پريودنتال بداخل گردش خون مي باشد .

چنين پاسخي مي تواند توسط عفونت موضعي يا تخريب التهابي نسوج پريودنتال و يا توسط انتشار سيستميك باكتريها يا توكسين و محصولات آنها رخ دهد . (24)

از آنجايي كه افزايش سطح سرمي CRP مي تواند به عنوان نشانگري با ارزش خطر تنگي عروق كرونر را پيش بيني نموده و نيز فيبرينوژن ، TNF_α و IL₆ به عنوان ساير پروتئين هاي فاز حاد طي روند بيماري پريودنتال سطح افزايش يافته سرمي را نشان مي دهند ، براي تائيد قطعي نقش پريودنتيت در بروز چنين تغييرات سرمي ارزيابي نوسانات سطح مديا تورهاي التهابي به دنبال درمان پريودنتال منطقي خواهد بود .بدين ترتيب نقش درمانهاي پريودنتال نه تنها از نقطه نظر بهبود شرايط سيستم دنداني و پريودنشيوم ، بهبود كيفيت زندگي و افزايش اعتماد به نفس بيماران در برقراري ارتباطات اجتماعي ، بلكه از ديدگاه كاهش ريسك بيماريهاي تهديد كننده حيات ، همچون آترواسكلروزيس ، حوادث قلبي – عروقي و سكته هاي مغزي مي تواند مطرح گردد.

هدف ازاين پايان نامه نيز ارزيابي تاثير درمان پريودنتال بر سطح سرميCRP، فيبرينوژن پلاسما و شمارش گلبولهاي سفيد خون در مبتلايان به پريودونتيت پيشرفته بوده است .

سلامت دهان و دندان:

تحقيقات متعدد انجام شده تا به امروز تأثير شرايط مختلف سيستميك بر روي سلامت دهان را قوياً تأييد مي‌نمايد. براي مثال ديابت به عنوان يك ريسك فاكتور براي بيماري پريودنتال شناخته شده است. هم‌چنين مصرف تنباكو را عامل مؤثري در از دست رفتن دندان‌ها، Attachment Loss و از دست رفتن استخوان آلوئول مي‌دانند.(4)

اما هنوز نقش عفونت‌هاي دهان به عنوان يك نشانگر خطر براي پيامدهاي مختلف پزشكي از جمله مرگ‌ومير به خوبي شناخته شده نيست. (4)

در حال حاضر اين فرضيه كه بيماري‌هاي متفاوت در حفره دهان مثل بيماري‌هاي پريودنتال اثرات شديدي بر روي سلامت عمومي دارند، بتدريج قوّت مي‌گيرد. باكتري‌هاي گرم منفي موجود در پاكت‌هاي پريودنتال عميق و ضايعات فوركا حتي در موارد مزمن مي‌توانند به سرعت تكثير گرديده و به آساني از طريق جريان خون منتشر شوند. فعاليت التهابي اين ميكروارگانيسم‌ها به عنوان ريسك فاكتور براي آترواسكلروز، بيماري‌هاي كرونري قلب (CHD) و سكته‌هاي مغزي (Storke) مطرح گرديده‌اند. نشان داده شده كه شدت آترواسكلروز كرونري به طور مستقيمي باشدت عفونت دنداني مرتبط است. در همين راستا نقش عفونت‌هاي دهاني به عنوان ريسك فاكتور براي انفاركتوس قلبي مورد تأييد قرار گرفته است. (4)

بيماري‌هاي پريودنتال:

بيماري پريودنتال يك عفونت باكتريال گرم منفي Low-grade مزمن است كه ساختمان‌هاي حمايت‌كننده دندان را درگير مي‌كند. شدت بيماري براساس ميزان Attachment loss موجود طبقه‌بندي مي‌شود. فقدان استخوان، بافت همبند و PDL در طول يك واكنش التهابي اتفاق مي‌افتد، كه به وسيله باكتري‌ها و با واسطه ميزبان ايجاد مي‌شود. مطالعات اخير راجع به پاسخ فاز حاد و نقش آن در زمينه آترواسكلروز ديدگاه‌هاي تازه‌اي را در زمينه رابطه احتمالي آترواسكلروزيس با بيماري پريودنتال مطرح ساخته است. (34،28،16،15)

Loe و Theilade نشان دادند كه التهاب لثه به‌وسيله باكتري‌ها ايجاد شده و سلامت لثه به وسيله يكسري از باكتري‌ها به خطر مي‌افتد. Page و Schroeders در تحقيق خود تحت عنوان ژنژيويت تجربي در انسان گزارش كردند كه بيماري پريودنتال يك منشأ التهابي از ميزبان دارد. آنها شروع پاسخ التهابي وابسته به ميزبان را با باكتري‌ها مرتبط دانستند. (15)

في‌الواقع انواع و نسبت سلول‌هاي ميزبان است كه، ضايعات آغازي (Initial)، اوليه (Early)، متوسط (Established) و پيشرفته (Advanced) را توصيف مي‌كند.

آناليز هيستولوژيكي نشان داد كه پاسخ ميزبان تركيبي از التهاب موضعي همراه با ارتشاح سلول‌هاي ايمني ميزبان به جاي ساختمان‌هاي بافت نرم و پيشرفت تخريب ساختمان‌هاي حمايت‌كننده دندان است. (15)

حال براي مطالعه ارتباط ميان بيماري پريودنتال و پاسخ ميزبان در ابتدا بايد به محدوديت‌هاي در نظر گرفتن بيماري در يك ناحيه از دهان به عنوان فعال يا غيرفعال اشاره نمود. (11)

بيماري پريودنتال به عنوان يك بيماري كه در آن دوره عود و خاموشي وجود دارد، شناخته مي‌شود و بر طبق ميزان AL[4] موجود، نه شواهد فعاليت اخير بيماري، طبقه‌بندي مي‌گردد. (11)

از نشانه‌هاي كلينيكي بيماري پريودنتال جهت در نظر گرفتن يك ناحيه به عنوان فعال يا غيرفعال استفاده مي‌شود. يافته‌هاي كلينيكي شامل رنگ (قرمزي)، تورم، خونريزي هنگام پروب، عمق پروب و سطح چسبندگي كلينيكي مي‌باشد.

قرمزي با افزايش واسكولاريته عروق خوني و انتشار سلول‌هاي خوني مرتبط است. Loe و Theilde قرمزي را به عنوان جزئي از gingival index در نظر گرفتند. بنابر نظر اين محققين قرمزي يك نشانة عيني از تغييرات هيستولوژيك است، كه ناشي از فرآيند التهاب بوده و مي‌تواند براي ارزيابي شدت التهاب لثه به كار گرفته شود. وجود قرمزي گواه عدم سلامت نسجي مي‌باشد. قرمزي به تنهايي نشانگر خوبي از پيشرفت بيماري نبوده، در حاليكه فقدان قرمزي يك نشانگر عالي از عدم پيشرفت بيماري مي‌باشد. (15)

خونريزي هنگام پروب (BOP [5] ) مي‌تواند براي تشخيص وسعت التهاب لثه استفاده شود. تشخيص BOP بر اساس عواملي مثل روش پروب كردن، فاكتور زمان براي مشاهده خونريزي و ارزيابي كيفيت خونريزي كامل‌تر مي‌شود. براساس متاآناليز، BOP يك نشان‌گر قابل اعتماد از التهاب بوده و نيز يك پيش‌بيني‌كننده مهم خطر براي پيشرفت AL است.

در اين آناليز نسبت كسري (Odds Ratio) افزايش AL براي بيماران با BOP هميشگي در طول دوره Maintenance ، 79/2 بود. (7)

Caton و همكاران ارتباط ميان خونريزي و نشانه‌هاي عيني التهاب لثه بين دنداني را بررسي كردند. خونريزي در 39% نواحي به ظاهر غير ملتهب يافت شد. اين نشان داد كه ايندگسهاي خونريزي در مقايسه با مشاهدات عيني نسبت به وجود التهاب از حساسيت بيشتري برخوردارند. (15)

Green Steen و همكاران در يك بررسي نقش BOP را در تشخيص بيماري پريودنتال بررسي كردند. آنها دريافتند كه خونريزي، تغييرات باكتريايي، كلينيكي و هيستولوژيك را در ارتباط با بيماري پريودنتال منعكس مي‌كند. محققان دريافتند كه BOP نسبت به نشانه‌هاي چشمي التهاب (تغييرات رنگ) به عنوان يك نشانه اوليه Gingivitis برتري دارد و در واقع خونريزي از سالكوسي كه به ملايمت پروب شده، مقدم بر ظهور تغييرات رنگ لثه و راهنما و اولين نشانه كلينيكي Marginal gingivitis است. (15)

در يك مطالعه بر روي نزديك به 5000 نفر كه در زمينه ارتباط سلامت دهان و بيماري قلبي ـ عروقي انجام گرفته است، Dublin و همكاران دريافتند كه خونريزي تنها فاكتور معني‌دار براي افزايش نسبت كسري (Odds ratio) حملات قلبي Self report بود. (15)

Kepic و همكاران نشان دادند كه اگر بتوان پاكت را به نحوي كه تمام پلاك به همراه قسمت اعظم جرم موجود از داخل آن حذف شود، تميز نمود، سلامت لثه مجدداً برقرار مي‌گردد، اما افزايش عمق پاكت پريودنتال امكان تميز كردن آن را مشكل‌تر مي‌كند. (15)

عمق پروبينگ در Work shop جهاني سال 1996 به عنوان فاصله قابل پروب از مارجين لثه تا قاعده شيار لثه‌اي توصيف شد. پاكت پريودنتال مهم است چون محل اصلي تجمع پاتوژن‌هاي پريودنتال و راه نفوذ باكتري‌ها و محصولات باكتريايي است.(7)

Cafesses و همكاران دشواري تميز كردن كافي پاكت‌هاي عميق (>5mm) را نشان دادند. مطالعات Maintenance طولاني‌مدت مشخص نمود كه در مجموع اگر عمق پروب بيشتر از 3mm نباشد، بيماران مي‌توانند سلامت لثه‌اي خود را حفظ كنند، اين بدان معنا نيست كه تمام پاكت‌هاي بيش از 3mm فعال محسوب مي‌شوند و با پيشرفت در Attachment Loss همراهند، بلكه بر اساس شواهد موجود تنها در درصد كمي از نواحي مشاهده شده با عمق پروب عميق در درازمدت پيشرفت بيماري اتفاق مي‌افتد.(15،4)

Goodson و همكاران نشان دادند زماني كه درمان انجام نشود فقط 5.7 درصد نواحي با عمق پروب عميق ، بعد از 13 ماه دچار A.L مي‌شوند. (4)

Lindhe و همكاران دريافتند كه عمق پروبينگ زياد ارزش پيش‌بيني‌كنندگي مثبت كم (Low Positive Predictive Value) ، اما ارزش پيش‌بيني‌كنندگي منفي بالايي (High Negative Predictive Value) ، براي پيشرفت بيماري دارد. تنها زماني كه عمق پروب در درازمدت بررسي مي‌شود و افزايش نشان مي‌دهد، افزايش عمق پروب ارزش پيش‌بيني‌كنندگي دارد. (15)

Baderstan و همكاران دريافتند كه افزايش عمق پروب به ميزان مساوي يا بيش از يك ميلي‌متر، 80% پيش‌بيني‌كننده Attachment loss آينده است. (15)

Claffey و همكاران دريافتند كه تركيبي از افزايش عمق پروبينگ و BOP از بالاترين ارزش پيش‌بيني‌كنندگي (87% ) براي Attachment loss آينده برخوردار است. (15)

ماركرهاي التهابي- CRP- :

عفونت از نشانه‌هاي اختصاصي همة فازهاي آترواسكلروز است. تشكيل رگه‌هاي چربي در اولين فاز آترواسكلروز منجر به چسبيدن سلول‌هاي لوكوسيت به ديواره اندوتليال از طريق فعال‌سازي سايتوكاين‌هاي پيش‌التهابي اوليه از قبيل و مي‌شود. توالي تجمع سلول‌هاي التهابي به فضاي Subendothelial نياز به كموتاكسي كنترل شده توسط كموكان‌هاي توليد شده به وسيله سايتوكاين‌هاي اوليه دارد. به علاوه سلول‌هاي مونونوكلئر در طي اين انتشار اوليه به همراه سلول‌هاي عروقي ذاتي به طور متوالي فاكتور‌هاي رشد را آزاد مي‌كنند كه پروليفراسيون سلول‌هاي عضلاني صاف و افزايش تعداد پلاك‌ها را تحريك مي‌كند. سرانجام تركيبات ترمبوتيك پلاك‌ها اغلب دچار تجزيه فيزيكي مي‌شوند كه معمولاً با نشانه‌هاي التهاب در ارتباط هستند. (9)

سايتوكان‌هاي پيش‌التهابي اوليه و به نوبت به دنبال ظهور سايتوكاين‌هاي ديگر، مثل مي‌شوند. به سايتوكاين Messenger تشبيه شده است، چون اين سايتوكاين مي‌تواند به طور جزئي (Remotely) فعاليت كند، تا برنامه سنتز پروتئين را در كبد از پروتئين «House keeping » (آلبومين) به خانواده‌اي از پروتئين‌ها كه بطور جمعي به عنوان واكنش‌دهنده فاز حاد شناخته مي‌شوند، تغيير دهد. (9)

پاسخ فاز حاد (APR) [6] برخلاف پاسخ هورمونال غيراختصاصي است. تعدادي از اين پروتئين‌هاي فاز حاد (APP) [7] شامل CRP ، آملوئيد A سرم، گليكوپروتئين آلفا و [8] ـ‌ كه در چسبيدن مولكول‌هاي تك هسته‌اي به اندوتليوم عروق دخالت مي‌نمايند ـ مي‌باشند. APR به وسيله فعال‌سازي كمپلمان در روند التهاب تأثير مي‌گذارد. فعال‌سازي كمپلمان موجب حذف آنتي‌ژن‌ها، مرگ باكتري‌ها و كنترل عفونت مي‌شود. (15،9)

پروتئين‌هاي فاز حاد به عنوان پروتئين‌هايي مشخص مي‌شوند كه در پاسخ به التهاب حداقل 25% غلظت سرم را تشكيل مي‌دهند و شامل پروتئين‌هاي كمپلمان، كوآگولان و سيستم فيبرينوليتيك هستند. سايتوكاين‌هاي پيش التهابي توسط مونوسيت‌ها، ماكروفاژها و لنفوسيت‌هاي T سنتز و در محل عفونت يا التهاب ترشح مي‌شوند. (40)

CRP از نظر كلينيكي مهم‌ترين پروتئين فاز حاد است چون به عنوان يك نشانگر وجود بيماري عمل مي‌كند. (15)

CRP اولين پروتئين فاز حاد بود كه ابتدا در دهه 1930 در بيماران مبتلا به پنوموني حاد كشف شد و دليل نام‌گذاري اين پروتئين آن است كه قادر مي‌باشد با C-Polysacharide پونوموكوكسي، واكنش نشان دهد. در اين حالت در طي چند روز سطح CRP خيلي زود بالا مي‌رود و از پاسخ اختصاصي آنتي‌بادي، در طي يك هفته يا بيشتر پيشي مي‌گيرد. (41)

از نظر كلينيكي CRP بيشترين استفاده را دارد، زيرا به طور ساده و ارزان با روش‌هاي كلينيكي و آزمايشگاهي اندازه‌گيري مي‌شود. اخيراً ثابت شده كه CRP ارزش كلينيكي، تشخيص و پيش‌بيني‌كنندگي بالايي هم در زنان سالم، هم براي مردان، افراد پا به سن گذاشته، High-risk smoker ها، افراد با آنژين پايدار و ناپايدار و بالاخره افرادي كه MI [9] مي‌كنند، دارد. نشان داده شده است كه خطر ابتلاي افراد با CRP بالا به حوادث عروقي سه تا چهار برابر بيشتر از افراد با سطوح پايين‌تر CRP است. (9)

CRP يك جزء فعال از APR است. القاء APR به دنبال عفونت، تروما، فرآيند التهابي و تعدادي از بيماري‌هاي بدخيم اتفاق مي‌افتد. تعدادي از سايتوكاين‌ها كه سبب تغيير در ميزان پروتئين‌هاي فاز حاد مي‌گردند شامل ، و مي‌باشند. (15)

سطوح نرمال CRP در سرم كمتر از 10mg/L است، در حاليكه در عفونت‌هاي حاد باكتريال در 80 تا 85 درصد از بيماران مي‌تواند به بيشتر از 100 mg/L در طي 48 ساعت برسد. (40)

نيمه عمر CRP 7-5 ساعت بوده و ظرف 72-48 ساعت به حداكثر غلظت خود مي‌رسد. مقدار آن طي چندمين روز پس از خاتمه التهاب يا تروما به سطح طبيعي باز مي‌گردد. (15)

سطوح CRP به وسيله آنمي يا تغييرات پروتئين پلاسما تحت تأثير قرار نمي‌گيرد. استفاده از برخي داروها، نشان داده شده كه سطوح CRP را كاهش مي‌دهد. به عنوان مثال، در يك بررسي درمان با، Pravastatin به طور معني‌داري سطوح HS-CRP [10] را بيش از يك دوره 5 ساله كاهش داده بود. (15،9)

روش‌هاي غير دارويي براي كاهش hs-CRP شامل كاهش وزن و ورزش مي‌باشد، هم‌چنين مشخص شده كه درمان جايگزيني هورمون ممكن است سطوح hs-CRP را افزايش دهد. (9)

پروتئين فيبرينوژن پلاسما: (11،9)

فيبرينوژن پروتئيني با وزن مولكولي 340 هزار دالتون است، اين پروتئين در انعقاد خون نقش دارد و در حضور يون كلسيم و آنزيم ترومبين به فيبرين تبديل مي‌شود، هم‌چنين يكي از پروتئين‌هاي فاز حاد آماسي بوده و در واكنش‌هاي التهابي يافت مي‌شود.

فيبرينوژن پلاسما در تجمع پلاكتي و غلظت خون تأثير دارد، هم‌چنين اثر متقابل بر چسبندگي پلاسمينوژن دارد و در تركيب با ترومبين، شكل‌گيري نهايي لخته و پاسخ به صدمات عروقي را تعديل مي‌كند. به علاوه فيبرينوژن ارتباط مستقيم با سن، چاقي، سيگار، ديابت و سطح LDL كلسترول دارد، و اثر معكوس با سطح HDL كلسترول، الكل و فعاليت بدني دارد.

فيبرينوژن همانند CRP در واكنش‌هاي فاز حاد، در طي پاسخ‌هاي آماسي افزايش مي‌يابد. با توجه به اين يافته‌ها، تعجب‌آور نيست كه فيبرينوژن در صدر ريسك فاكتورهاي بررسي شده قرار دارد.

گزارش‌هاي اوليه از Gothenburg ، Northwich park و Framingham Heart Disease همگي ارتباط مثبت معني‌داري بين سطح فيبرينوژن و ريسك ابتلا به بيماري كارديوواسكولار را در آينده دريافتند، مطالعات ديگر اين يافته‌ها را نيز تأييد كردند.

در اكثر تحقيقات اين اثرات با ريسك فاكتورهاي معمول غير وابسته بودند، اگرچه در جاهاي ديگر، فيبرينوژن تنها پيش‌بيني‌كننده بين اين ريسك فاكتورها به همراه بالا بردن ليپوپروتئين (a) يا homocysteine بوده است.

برخلاف اين يافته‌هاي استوار، ارزيابي افزايش سطح فيبرينوژن به دلايل چندي، استفاده محدودي در محيط كلينيكال دارد:

اول اينكه، استاندارد نمودن روش‌هاي اندازه‌گيري (assays) براي فيبرينوژن كافي نبوده و به همين دليل هماهنگي بين آزمايشگاه‌هاي رفرانس يا مرجع، ضعيف نشان داده شده است. دوم، در مقايسه با CRP ، پيش‌بيني مقدار فيبرينوژن كمتر امكان‌پذير است، اين موضوع از تنوع وسيع فيبرينوژن نسبت به CRP بين افراد و ويژگي‌هاي سنجشي ضعيف فيبرينوژن ناشي مي‌شود. به علاوه در چندين مطالعه كه هر دوي CRP و فيبرينوژن مورد ارزيابي قرار گرفته شد، تنها CRP به طور غير وابسته پيش‌گويي‌كننده وقايع عروقي آينده است.

سوم، سطوح فيبرينوژن در گروه‌هاي مشخصي شامل خانم‌ها، كساني كه استروژن مصرف مي‌كنند و سيگاري‌ها بالا مي‌رود، كه اين تفسير نتايج مطالعه را پيچيده‌تر مي‌كند.

در آخر، علي‌رغم دو دهه ارزيابي، اطلاعات بدست آمده هيچ‌گونه برتري بر Framingham risk scoring^* [11]در تعيين ريسك بيماري‌هاي مرتبط با افزايش سطح فيبرينوژن نداشته‌اند.

اين نكته قابل ذكر است كه فيبرها و نياسين سطح فيبرينوژن را پايين مي‌آورند. اما درمان با استاتين پايين نمي‌آورد، كه اين يك اثر متفاوت نسبت به CRP است.

تا امروز سه مطالعه فوايد كاهش فيبرينوژن را مورد ارزيابي قرار داده است، و همه آنها نتايج نااميد‌كننده‌ي بدست آورند.

در يك بررسي در زمينه پيشگيري از حملات قلبي با درمان فعال توسط Bezafibrate كاهشي در تعداد اين حملات ديده نشد. عليرغم اين كه كاهش معني‌داري در سطح فيبرينوژن ديده شد و هم‌چنين در جمعيت مورد مطالعه سطوح پايه فيبرينوژن، ريسك واسكولار را پيش‌بيني مي‌كرد. در مطالعه دوم، بيش از 1500 بيمار كه داراي بيماري عروقي محيطي بودند، Bezafibrate سطوح فيبرينوژن را 13% كاهش داد، اما دوباره اثر معني‌داري در نتايج كلينيكي ديده نشد. سرانجام در بررسي آخر، كه توسط درمان جايگزين هورموني انجام شد، سطح فيبرينوژن پايين آمد اما فوايدي در نتايج ديده نشد.

سطوح فيبرينوژن در ارتباط با ريسك ايجاد Peripheral arterial disease (PAD) است. در مطالعه Edinburgh Artery ريسك ايجاد PAD به ازاي 0.7 gr/Lit افزايش فيبرينوژن در طي 5 سال، 35% افزايش پيدا كرد، بيماران مبتلا به PAD سطوح بالايي از CRP را نيز نشان دادند.

بيماري ايسكميك قلبي در ارتباط با پديده‌هايي چون Thrombogenesis , Atherogenesis مي‌باشد. افزايش ويسكوزيتي خون به دليل افزايش خطر توليد لخته مي‌تواند سبب تشديد بيماري ايسكميك قلبي و سكته مغزي گردد. فيبرينوژن احتمالاً مهم‌ترين عامل در پيشبرد چنين شرايط هيپركوآگوليشن (افزايش انعقادي) مي‌باشد. فيبرينوژن پيش‌ساز فيبرين مي‌باشد و سطح فيبرينوژن افزايش يافته باعث افزايش ويسكوزيتي خون مي‌شود.

افزايش فيبرينوژن پلاسما يكي از عوامل خطرساز شناخته شده براي مشكلات قلبي ـ عروقي و بيماري‌هاي عروق محيطي مي‌باشد. عفونت‌هاي سيستميك نيز به عنوان عاملي در افزايش تشكيل لخته و تشكيل ويسكوزيتي خون شناخته شده‌اند (رجوع شود به جدول شماره 1)

سطح فيبرينوژن و ميزان گلبول‌هاي سفيد خون (WBC) نيز در بيماران با بيماري پريودنتال افزايش مي‌يابد. افرادي با سلامت دهاني ضعيف، هم‌چنين افزايش قابل ملاحظه‌اي در ميزان فاكتور انعقادي8 داشته و بدين‌جهت افزايش خطر تشكيل لخته (ترومبوز) را نشان مي‌دهند. بدين‌صورت عفونت پريودنتال باعث استعداد افزايش ويسكوزيتي خون و ايجاد ترومبوز مي‌شود، كه اين امر نيز به نوبه خود، موجب افزايش خطر بيماري عروق محيطي و مركزي مي‌شود.

مكانيسم افزايش ماركرهاي التهابي:

اگرچه مكانيسم اساسي افزايش سطح خوني CRP به عنوان يك ريسك فاكتور كاملاً مشخص نشده است، اما التهاب خفيف (Low-grade) كه با افزايش ميزان HS-CRP نشان داده مي‌شود، به طور محتملي به عنوان يك عامل غيرمستقيم افزايش دهنده پاسخ سايتوكاين‌ها عمل مي‌كند كه اين روند سرانجام هم تشكيل و هم گسيختگي پلاك‌هاي عروقي را مي‌تواند سبب گردد. سايتوكاين (IL6) Messenger به طور اوليه كار سنتز و تنظيم CRP كبدي را انجام داده و سطح پلاسمايي آن احتمال بروز MI را ميان مردان سالم، به علاوه مرگ‌ومير كلي در افراد مسن را پيش‌بيني مي‌كند. مشخص شده است كه سطوح پلاسمايي و CRP در افراد مبتلا به سندروم حاد عروق كرونر (ACS) با بدون گسيختگي آشكار پلاك‌هاي آتروما، هم‌ارزش تشخيصي و هم پيش‌بيني‌كنندگي در كوتاه‌مدت و درازمدت دارد.(9)

پاسخ فاز حاد يك فرآيند غيراختصاصي است كه ممكن است در پاسخ اوليه ميزبان به صدمه، عفونت، نكروز ايسكميك يا بدخيمي اتفاق بيافتد. اين روند توسط فعال شدن ماكروفاژها يا ديگر سلول‌هاي موضعي آغاز مي‌شود، كه منجر به آزاد شدن مدياتورهايي مثل و و مي‌شود. اين چرخه باعث تغييراتي در كبد و آزاد شدن رنجي از پروتئين‌هاي پلاسما مثل CRP مي‌شود و باعث فعال شدن پروتئين‌هاي كمپلمان و تغييرات متابوليكي مختلف مي‌شود. هم‌چنين باعث القاء سنتز فيبرينوژن، هپاتوگلوبين ، آنتي تريپسين و ... مي‌شود. CRP و مولكول‌هاي فاز حاد معمولاً در سطوح پايين در پلاسما حاضر مي‌شوند، اما ممكن است در طي 72 ساعت از صدمه به بافت يا با عفونت افزايش يابند. CRP ، ، و به حضور عفونت‌هاي باكتريال مختلف شامل پريودونتيت وابسته هستند. (23)

افراد با خطر بالاي حوادث عروقي اغلب سطوح افزايش يافته‌اي از و تغيير شكل يافته دارند كه در عوض ممكن است ظهور را تحريك كنند. هم‌چنين مولكول‌هاي ICAM-1 براي پيشبرد چسبندگي مونوسيت‌ها به Intima (داخلي‌ترين لايه احاطه‌كننده جدار شريان) ظاهر مي‌شوند تا يك نقش پيش‌بيني كننده در بيماري‌هاي عروقي داشته باشند. (9)

در طي فرآيند آترواسكلروز مونوسيت/ ماكروفاژها به اندوتليوم عروق متصل مي‌شوند و داخل Media (لايه ضخيمي در زير intima) شريان شده و باعث توليد سايتوكاين‌هاي پيش التهابي و فاكتورهاي رشد مي‌گردد. بلعيدن LDL اكسيد شده باعث بزرگ شدن مونوسيت‌ها و تشكيل Foam cells مي‌شود. پروليفراسيون عضلات صاف و تشكيل پلاك باعث ضخيم‌شدگي ديواره عروق و باريك شدن مجراي رگ مي‌گردد.(11) (رجوع شود به شكل شماره 1)

اگرچه اطلاعات موجود پتانسيل‌ قابل توجه ماركرهاي التهابي از قبيل HS-CRP را در پيشگويي خطر عروقي ثابت مي‌كند، اما تعيين ارزش كامل ماركرهاي التهابي به عنوان يك جزء فرعي براي اندازه‌گيري ليپيد در بيماران خاص هنوز نياز به مطالعات كلينيكي بيشتري دارد.

بررسي‌هايي كه سطوح بالايي از CRP ، ، و ICAM-1 محلول را آشكار كرده، همگي با حوادث عروقي آينده در ارتباط هستند و يك محرك بالقوه و با ارزش براي درمان‌هاي ضدالتهابي هدفمند را به عنوان يك شيوه نوين هم براي درمان و هم براي پيشگيري از ترومبوزهاي عروقي، مطرح مي‌كنند. (9)

ماركرهاي التهابي و بيماري‌هاي سيستميك:

سال‌هاست كه كلسترول به عنوان يك ريسك فاكتور عمده براي حملات قلبي در افراد سالم شناخته شده است. هم‌چنين تقريباً نيمي از همة مرگ‌وميرها در ايالات متحده در ارتباط با بروز Complication در بروز آترواسكلروز مي‌باشد (آتروما زماني Complicated خوانده مي‌شود كه تغييراتي مثل كلسيفيكاسيون، پارگي يا زخم، هموراژي يا ترومبوز در ساختمان آن اتفاق افتد.) مهم‌ترين Complication ، ترومبوز پلاك است زيرا مي‌تواند سبب انسداد ناقص يا كامل مجراي شريان گردد. از اين ميان فقط نيمي از مرگ‌ها با كلسترول بالا مرتبط است و اغلب ريسك فاكتورهاي كلاسيك CVD [12] (بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي) نيز نمي‌توانند توجيهي براي همه موارد مرگ‌ومير ناشي از CVD باشند. در حاليكه آترواسكلروز در اصل مولتي فاكتور است، اما التهاب نقش اصلي را در پاتوژنز آن دارد. پس به اين نتيجه رسيدند كه ماركر ديگري براي افزايش خطر بيماري‌هاي قلبي عروقي نياز است. يكي از اين موارد پروتئين‌هاي فاز حاد است. اگرچه اين پروتئين‌ها بخشي از پاسخ نرمال بدن به عفونت و التهاب مي‌باشند، اما افزايش مزمن در ماركرهاي التهابي سرم با افزايش ريسك بيماري‌هاي قلبي ـ عروقي و مرگ‌ومير ناشي از آن، هم در افراد مسن و هم ميانسال ارتباط دارد. (40،15،4)

حتي بالا رفتن جزئي غلظت ماركرهاي التهابي ممكن است حوادث قلبي عروقي آينده را ايجاد كند. CRP و حساس‌ترين ماركرهايي‌اند كه در التهاب بالا مي‌روند. (2)

همان‌گونه كه گفته شد CRP يك نشا‌گر با ارزش از وجود التهاب است و مي‌تواند به طور دقيق خطر حوادث عروقي آينده را پيش‌بيني كند. بر اساس گزارش آكادمي پريودونتولوژي آمريكا، پاتوژن‌هاي پريودنتال ممكن است در بالا رفتن CRP و متعاقب آن در بروز تغييرات آتروژنيك و حوادث ترومبوآمبوليك در شريان كرونر و ديگر شريان‌ها دخالت داشته باشند. (15،9)

بدين‌ترتيب كه پاتوژن‌هاي پريودنتال و محصولات آنها سبب صدماتي به اندوتليوم عروقي مي‌شوند، مونوسيت/ماكروفاژها داخل ديواره عروقي شده، سايتوكاين‌هايي را توليد مي‌نمايند كه بيشتر باعث افزايش پاسخ التهابي و پراكنده شدن ضايعات Atheromatous مي‌شود. توليد فاكتورهاي رشدي منجر به تشكيل عضلات صاف در ديواره عروقي مي‌شود. اندوتليوم صدمه ديده نيز با فعاليت پلاكت‌ها، سبب تجمع پلاكت‌ها و احتمال ايجاد عوارض ناشي از ترومبوآمبولي مي‌گردد.(11) (رجوع شود به جدول شماره2)

همانگونه كه اشاره شد CRP يك واكنش‌دهنده فاز حاد غير اختصاصي است. اين پروتئين شديداً حساس است و در پاسخ به محرك‌هاي التهابي از جمله آسيب بافتي، عفونت و hypoxia توليد مي‌شود. سايتوكانيها مثل ، و از تنظيم‌كننده‌هاي آن مي‌باشند. CRP سرم به طور اختصاصي و انحصاري توسط هپاتوسيت‌ها توليد مي‌شود. غلظت متوسط نرمال CRP0.8mg/L است و محدوده تغييرات آن 0.3-0.7mg/L مي‌باشد. در 90% افراد سالم، غلظت سرمي CRP كمتر از 3mg/L است. (4)

در سال هاي اخير كنفرانس هاي متعددي در زمينه نحوه به كاربردن نشانگرهاي التهابي در مطالعات كلينيكي برگزار شده است كه يكي از مهمترين آنها كنفرانس مشتركي بين انجمن قلب امريكا (AHA) و مركز كنترل بيماريهاي ( (CDCبوده است . علاوه بر فاكتورهاي خطر كلاسيك و به خوبي شناخته شده اي همچون مصرف سيگار ، چاقي ، هيپر ليپيدمي ،افزايش فشار خون ، ديابت ،سن وجنس و به دليل وجود شواهدي در زمينه نقش التهاب در پاتوژنز پديده آترواسكلروزيس ، اين نشست بر اساس سطح سرمي CRP سه گروه خطر را مشخص كرد :افرادي با غلظت كمتر از 1mg/L ، Low risk ، غلظت
,1-3mg/Lmedium risk و بالاتر از 3 mg/L براي بروز بيماريها و حوادث قلبي عروقي high risk هستند. (2)

 

[1]. IL₁:Interleukin1

[2]. IL₆:Interleukin6

[3]. TNF_α:Tumor Necrosing Factorα

[4]. Attachment loss

[5]. Bleeding On Probing

[6]- APR: Acute Phase Response

[7]- APP: Acute Phase Protein

[8]- : Inter Cellular Adhesion Molcule_-1

[9]MI: Myocardial Infarction

[10]- Highly Sensitive CRP

* سيستمي است كه جهت مشخص نمودن ريسك بيماريهاي عروق كرونر با استناد به مطالعه معروف Framingham heart study و بر اساس فاكتور هاي خطر شناخته شده امروزه توسط كلنيسين ها بكار مي رود . براي اطلاعات بيشتر رجوع شود به :

DESC text book of cardiovascular medicine .Cann A.J ,luscher T.F ,Black well publishing ,2006 ,p: 272-273

 

[12]- CVD: Cardiovascular Disease