مرکز دانلود خلاصه کتاب و جزوات دانشگاهی

ويروس BK: بررسي باليني

چكيده

ما متون مربوط به ويروس BK و رابطه ويروس‌ JC را بررسي كرديم كه عامل به وجود آورنده لوكوانسفالوپاتي مولتي فوكال پيشرونده (PML) است.

كليه، مغز، ريه، كبد و چشم از سايت‌هاي بيماري با اين ويروس هستند هم بيماري اوليه و هم بيماري فعال شده.

ويروس BK در نمونه‌هاي بافت انواع نئوپلاسم هم ديده شده است. ما معتقديم كه ويروسBK در سايت‌هاي بيماري در افراد مبتلا به نقص ايمني ديده مي‌شود نه اينكه عامل علّي است كه علائم يا يافته‌هاي پاتولوژي به وجود مي‌آورد.

هر چند مدرك مستدلي موجود است كه نشان دهنده نفريت و التهاب كيست خوني همراه با اين ويروس مخصوصاً در گيرندگان پيوند عضو و مغز استخوان است. اكنون ويروس BK را مي‌توان با استفاده از تكنيك‌هاي حساس و خاص شناسايي كرد و بررسي باليني و تظاهرات پاتولوژيكي بيماران مبتلا به ويروسBK به ما امكان داد تا تصوير آشكارتري از پاتوفيزيولوژي اين ويروس در سيستم‌هاي چند عضو بدست آوريم.

ويروس BK از بستگان ويروس JC است كه عامل علّي PML است كه اولين بار در سال 1971 از نمونه ادرار گيرندگان پيوند كليه بدست آورديم. نام اين سرويس به اولين بيمار اشاره دارد كه ويروس JC را دريافت كرد. عضو گروه پوليوم پاپوواويروس كه شامل ويروسBK، JC و SV-40 است. ويروس همه جا حاضر است و پيك شروع آن در اوايل كودكي است كه از 60% تا 100% متفاوت است.

تحقيقات اپيدميولوژي در چند كشور انجام شده‌اند. مثل انگلستان، آلمان، ايتاليا و ايالات متحده. تفاوت درصد به خاطر سن افراد و آستانه تيتر آنتي بادي‌شان است كه مثبت به حساب مي‌آيد. عفونت اوليه با ويروس DNA دو رشته‌اي معمولاً بي‌نشانه است و در كودكي روي مي‌دهد. بيشتر علائم آن شامل تب و عفونت تنفسي غيرخاص هستند. پس از عفونت اوليه، ويروس در چند سايت نهفته مي‌شود، مخصوصاً در كليه. سرايت به وسيله تماس با مايعات بدن به وجود مي‌آيد مثل ترشحات دهان، يا از راه جفت. در حالت‌هاي نقص ايمني نسبي يا كامل، ويروس دو فعال مي‌شود و بيماري به وجود مي‌آورد.

در شكل1، دوره عفونت ويروسي BK را مي‌بينيد.

كليه، ريه، چشم، كبد و مغز از سايت‌هاي بيماري با اين ويروس هستند ولي هم در عفونت اوليه هم در عفونت فعال شده.

عفونت ويروسBK در كليه‌ها به صورت كيست خوني و غيرخوني، استنوز ureteric و نفريت ديده مي‌شود. بيماري‌هاي تنفسي كه با اين ويروس به وجود مي‌آيند شامل پنوموني و عفونت بالاي مجراي تنفسي هستند. تاكنون گزارشاتي در مورد تظاهرات چشمي موجود نيست. بيماري كبد هم نادر است. ويروسBKدر نمونه‌هاي بافت انواع نئوپلاسم‌ها شناسايي شده است كه از قبل تومورهاي مغز گليا با منشأ عصبي داشته‌اند.

هر چند هنوز در مورد رابطه بين اين نئوپلاسم‌ها و ويروسBK بحث وجود دارد.

چند محقق به چند مكانيسم اثرگذاري ويروسBK روي نئوپلازي اشاره كرده‌اند. در جدول1 خلاصه‌اي از مكانيسم‌هاي نئوپلاسم القا شده باBK را مي‌بينيد. رابطه‌اي بين ويروسBK و بيماري اتوايمني وجود دارد. هر چندBK مي‌تواند بيماري اوليه CNS به وجود آورد و بيماري CNS را دوباره فعال كند. در جدول2 خلاصه‌اي از بيماري‌هايي را مي‌بينيد كه با ويروسBK همراه هستند.

هدف تحقيق ما بررسي متون مربوط به همه انواع اعلام شده بيماري همراه با ويروسBK است و به تظاهرات نورولوژي ويروسBK اشاره مي‌كنيم. توسعه تست تشخيصي به ما كمك كرد تا رابطه باليني با عفونتBK را بشناسيم. در اين مقاله، ما مشاهدات باليني مربوط به ويروسBK را بررسي مي‌كنيم و مشاهدات‌مان را خلاصه مي‌كنيم. در مورد بيماري اوليه و فعال شده در چند عضو و يافته‌هاي پاتولوژي، تشخيص و درمان بحث مي‌كنيم. شناخت طيف بيماري كه به ويروسBK مربوط است خيلي اهميت دارد چون ويروسBK در چند عضو بيماري به وجود مي‌آورد مخصوصاً در بيماران مبتلا به نقص ايمني.

ما مقالات را براي بررسي بر مبناي سرچ كامل پايگاه ميدالين انتخاب كرديم كه در سپتامبر2000 انجام شده‌اند و از كلمه‌هاي ويروسBK و همونين 1 پلي ماويروس استفاده كرديم. 577 مقاله انگليسي زبان شناسي كرديم. مقالات را غربال كرديم تا كاربرد باليني داشته باشند.

با اين شرح كلاً 158 مقاله را آناليز كرديم و به طور مفصل بررسي كرديم.

 

سرايت ويروس BK

در مورد مسير سرايت آن فرضيه‌هاي زيادي اعلام شده است.

طبق چند نويسنده، سرايت از راه تنفسي ممكن است. تحقيقات ساپورت كننده ماهيت اپيدميولوژي دارند و ما ويروسBK را از كشت نمونه‌هاي ترشحات تنفسي بدست آورديم. سرايت از راه جنسي هم مسير ديگر سرايت است. مونين و همكارانش ويروسBK را در 57% نمونه‌هاي بافت تناسلي و در 96% نمونه‌هاي اسپرم بدست آوردند. چون عفونت اوليه قبل از سن شروع فعاليت جنسي بدست مي‌آيد پس فرضيه سازي مي‌شود سرايت جنسي باعث فعال شدن مجدد بيماريBK مي‌شود. مكانيسم نهايي سرايت از راه جفت است.

هر چند تحقيقات نتوانسته‌اند ويروسBK را از نمونه‌هاي بافت جنين و مادر بدست آورند. قبل از بدست آوردن تكنيك‌هاي حساس نر مثل PLR پيتروپالو و همكارانش به وجودDNA ويروسBK در بخش زيادي جنين‌ها و در محصولات بارداري‌هاي نرمال پي بردند. البته روش‌هاي ديگري هم موجود است مثل خون و ادرار.

ويروسBK در كليه افراد سالم و ناقص از لحاظ ايمني نهفته مي‌ماند. با ويرمي 0% تا 60% بسته به سنجش استفاده شده در تحقيق.

در يك تحقيق به شيوع ويرمي با كاهش شمار CD4cell پي برديم. هر چند، معلوم نيست آيا سرايت از راه ادرار راه ديگر سرايت BK است يا نه و لازم به ذكر است كه ويروسBK را از نمونه‌هاي ادرار كشت شده با كليه و ريه جنين انسان بدست آورده‌ايم. در مورد گسترش ويروسBK از راه تماس با خون هم بحث وجود دارد چون ويروسBK در لوكوسيت‌هاي خون محيطي موجود است كه با استفاده از هيبريد (ISH)DNA مشاهده كرديم. هر چند مشاهده ويروسBK از طريق كشت لوكوسيت‌هاي خون محيطي هنوز ممكن نشده است.

 

كمون ويروس BK

نويسندگان زيادي اعلام كرده‌اند كه ويروسBK در فاز نهفته در چند عضو باقي مي‌ماند. بيشتر ديتاهاي ما براساس آزمايشات PCR هستند. به جز موارد زير:

اين نويسندگان عنوان كردند ويروسBK مي‌تواند به شكل بدون تكثير يا با حداقل تكثير در سلول بماند. ژنوم ويروس نهفته به صورت اپيزومي مي‌ماند يا با ژنوم سلول ميزبان تلفيق مي‌شود. در هر حال، ضد ژن ويروسي نسخه برداري مي‌شود و ويروس را از دسترس سيستم ايمني دور نگه مي‌دارد. مفهوم بازفعال سازي ويروس در بعضي زمينه‌ها كاربرد دارد.

بازفعال سازي ويروس و انواع عفونت‌هاي اوليه‌اي كه با ويروسBKهمراه هستند را در زير توضيح مي‌دهيم.

كليه شايع‌ترين سايت عفونت نهفته است. كه به وسيله ISH و IHC معلوم مي‌شود. دومين سايت عفونت نهفته مغز است كه چند لابراتوار نتوانستند اين يافته‌ها را توليد كنند. لوكوسيت‌هاي خون محيطي هم سايت كمون هستند. يك لابراتوار به وسيله ISH آن را نشان داد هر چند بقيه لابراتوارها نتوانستند آن را تكرار كنند. تحقيق جديدتري پيشنهاد كرد كه ويروسBK در مدت بازفعال سازي فقط در خون وجود دارد نه در طول كمون.

ديتاهاي كمي موجود است كه نشان مي‌دهندBK در چند سايت و اندام موجود است مثل غدد هيپوفيز، ريه، اسپرم، كبد، استخوان، بدن، حلق و بافت جنسي. در سايت‌هاي عفونت ويروسيBK نهفته، سلول‌هاي خاصي نقش دارند مثل لوكوسيت‌هاي خون، سلول‌هاي بافت ارتباطي، سلول‌هاي uvopithelia، سلول‌هاي اندوتليال، سلول‌هاي اپي‌درم در مغز و استروسيت‌ها.

بيماري بازفعال سازي در بيماران فاقد ايمني ديده شده است كه معمولاً از مبتلايان به ايدز يا پيوندي‌ها هستند. حالت نقص ايمني ملايم به افزايش تكثير ويروس و وجود ويروس در ادرار ختم مي‌شود.

اين پديده در زنان باردار، بيماران مبتلا به ديابت و بيماران سالمند روي مي‌دهد. در حالت‌هاي شديدتر نقص ايمني مثل مبتلايان به ايدز، بيماري تكثير لنف يا درمان سركوب ايمني، تكثير سلول فراوان است و به اندام‌ها آسيب مي‌رساند.

 

ويروس BK و بيماري كليه

عفونت اوليه ويروسBK عامل چند بيماري كليه است مثل كيست خوني و غيرخوني در بيماراني كه ايمني سالم يا ناقص دارند. 2 نمونه از نفريت توبولوبينابيني وجود دارد. يك بيمار نقص ايمني هيپرايميونوگلوبولين داشت و بيمار ديگر بيماري Hodgkin و hypoplasia موي غضروف داشت. تاكنون كليه به عنوان سايت بازفعال سازي ويروسBK شناخته شده است. علائم بيماري متفاوت هستند از هماتوري بي‌نشانه تا كيستيت خونريزي در دريافت‌كننده‌هاي پيوند مغز استخوان و پيوند زده‌هاي كليه. لازم به ذكر است كه كيستيت خونريزي حاد، دير شروع شده و طولاني مدت نوعي كيستيت است كه با ويروسBK همراه است.

همه كيستيت موقتي شروع زود هنگام كه به خاطر درمان با سيكلوفسفاميد روي مي‌دهد. در گيرندگان كليه، استنوز ادراري ناشي از ويروسBK و نفريت ulointestiti هم ديده شده است به وسيله ISH يا IHC.

از فرضيه‌هاي مربوط به رابطه ويروسBK با كيستيت خونريزي و بدون خونريزي به وسيله مدرك سرواپيدميولوژي ساپورت شده است.

يعني افزايش ايميونوگلوبوين كه خاص پروتئين‌هاي ويروسBK است و وجود ويروسBK در زمان بروز علائم.

نفروپاتي الوگراف همراه با ويروسBK در بيماراني شايع‌تر است كه با بعضي روش‌هاي سركوب ايمني درمان مي‌شوند. بعضي شواهد از رابطه با تاكروليموس ساپورت مي‌كنند هر چند به ديتاهاي بيشتر براي ساپورت و تاييد اين نتايج نياز است.

ساير تظاهرات كليه در 5 نفر مبتلا به نفريت در بيماران ايدز ديده شده است.

2 نفر بيماري نورولوژي ناشي از ويروسBK داشتند.

ضايعات پاتولوژي در كليه پس از عفونت ويروسBK از علائم اين بيماري هستند. محققان در زير ماكروسكوپ به فيبروز مدولا و بخش كورتكس پي برده‌اند و در زير ميكروسكوپ به گلومرولي. توبول‌هاي اتروفي و نكروتي و فيبروز بينابيني همراه با تراوش سلول تك هسته‌اي پي برده‌اند.

فيبروسيت‌ها و سلول‌هاي توبول با محتويات داخل هسته بزرگ مي‌شوند كه تست مثبت براي DNA ويروسBK است.

به خاطر اين شواهد بافت شناسي، ويروسBK را مي‌توان عامل مهم بيماري كليه مخصوصاً نفريت توبولوبينابيني در دريافت كننده‌هاي كليه به حساب آورد.

براي تشخيص بيماري كليه ناشي از ويروسBK به مدرك بيوپسي نياز است كه به خاطر غيرخاص بودن ويروميBK است. اخيراً از تست PLR نمونه‌هاي پلاسما بدست آمده از دريافت كنندگان پيوند كليه براي پرايمرهاي seminested استفاده مي‌شود كه وسيله‌اي حساس و خاص براي تعيين نفروپاتي همراه با ويروسBK است هر چند ما بيوپسي كليه براي تاييد نتيجه مثبت PCR را توصيه مي‌كنيم. اين يافته مهم راه شناخت همه بيماري‌هاي همراه با ويروس BK هموار كرده است.

متون كمي در مورد درمان بيماران اين بيماران موجود است. مثلاً از مداخله جراحي براي كاهش انسداد در استنيوز استفاده مي‌شود. وگلي و همكارانش وسيله درمان پيوند مغز استخوان و با كيستيت خونريزي و ويروس BK را بررسي كرد. وقتي كيستيت خونريزي ملايم باشد، مي‌توان آن را با ليزر درمان كرد يا با وارد كردن كانتر بالاي اعانه. و شستشوي مرتب مثانه.

در يك تحقيق روي بيماراني كه نفريت بينابيني داشتند (پس از پيوند كليه) معلوم شد كاهش دوز داروي استفاده شده در درمان هنوز روش خوبي است. اين درمان مشكل است مخصوصاً براي كساني كه پيوند كليه مي‌شوند خطر رد پيوند دارد.

 

ويروس BK و بيماري تنفسي

بعضي كودكان مبتلا به عفونت‌هاي تنفسي حاد و غيرخاص به عفونت اوليه ويروسBK مبتلا هستند كه با يافته‌هاي سرولوژي و ميزان زياد IgM خاص پروتئين‌هاي ويروسBK معلوم مي‌شود. در يك مقاله بر كودك 8 ماهه‌اي اشاره شد كه پنوموني بينابيني مهلك همراه با BK داشت.

پس از اينكه پيوند مغز استخوان شد. گودزميت و همكارانش DNA ويروسBK را در لوزه‌هاي كودكي ديدند كه حملات متناوب عفونت مجراي تنفسي داشت. هر چند محققان نتوانستند به هيچ ذره ويروسي عفوني پي ببرند. گزارش ديگري در مورد وجود DNA ويروسBK در نمونه‌هاي حلق بدست آمده از كودكان بخش بيمارستان موجود است كه نتايج IHC خاص آنتي ژن‌هاي ويروسBK منفي بودند.

ناتوان از تجزيه ويروس از اين نمونه‌ها و كثرت اسپيرات‌هايي كه تستBK آنها مثبت بود در مورد عفونت اوليه تنفسي سؤالاتي مطرح كرد.

به بيماري تنفسي بازفعال شده با ويروسBK دوباره در متون اشاره شده است. يك نمونه در بيمار مبتلا به ايدز بود كه يافته‌هاي معاينه پاتولوژي او نشان دهنده پنوموني نورولوژي بودند. اين بيمار علائم نورولوژي داشت. بيمار دوم به ايدز و پنوموني نورولوژي مبتلا بود. پنوموني بينابيني او پيشرفت كرد و به سندرم ناراحتي تنفسي حاد رسيد.

فيبروز هر چند غيرخاص است ولي يافته مهمي است كه از بيماران مبتلا به عفونت BK و تكثيرBK بدست آمده است.

يافته‌هاي پاتولوژي ريه بيمار حاكي از عفونت ويروسBK بودند. توده‌هايي هم داخل حباب‌هاي تنفسي ديده شد كه حاوي ويروس BK بودند و با ISH و آنتي ژن‌هاي ويروس و IHC تاييد شدند. بيمار دوم مبتلا به ايدز هم اين يافته‌هاي پاتولوژي را داشت. آسيب به حباب و التهاب بينابيني علايم. شواهد ISH به وجود رابطه اشاره مي‌كنند ولي علت را تاييد نمي‌كنند.

 

ويروس BK و بيماري چشمي

تظاهرات چشمي فقط در يك نمونه از بازفعال سازي بيماري در يك بيمار مبتلا به ايدز ديده شده‌اند. بيمار با بدتر شدن علائم چشمي و ساير علائم نورولوژي به بيمارستان مراجعه كرد. ضايعات او را بررسي كردند و به رتينيت مولتي فوكال پي بردند ولي ضايعات با سيتومگالوويروس (CMV) يا توكسوپلاسموز همراه بودند.

در بررسي پاتولوژيكي چند منطقه نكروز شبكيه به كلفت شدن كامل بخش بيروني شبكيه پي برديم. DNA ويروسBK را به وسيله PCR بدست آورديم. CMV DNA را در چند نمونه مشاهده كرديم. بررسي‌هاي بعدي نشان دادند CMV در سلول‌هاي خون محيطي موجود است چون ويروس BK موجود است و به وسيله ISH و IHC معلوم شد. به تحقيقات بيشتر نياز داريم تا ويروس BKr را عامل بيماري چشمي بدانيم.

 

ويروس BK و بيماري هپاتيت

در متون فقط به يك نمونه از رابطه ويروسيBK و بيماري هپاتيت اشاره شده است. به افزايش موقت آنزيم‌هاي كبد در اكثر بيماراني كه در ادرارشان ويروس ترشح مي‌كردند پي برديم. گزارشاتي از يافته‌هاي پاتولوژيكي در كبد موجود نيست كه با عفونت ويروسBK همراه باشد هر چند يك تحقيق نشان داد DNA ويروس كبد در بافت نرمال كبد موجود است. به نظر ما ساير مشاهدات تاكنون تكرار نشده‌اند و ما فقط به خاطر تكميل مقاله به آنها اشاره مي‌كنيم.

 

ويروس BK و بيماري اتوايمني

در مقالات به رابطه بين عفونت ويروسBK و چند بيماري اتوايمني اشاره شده است مثل اريتروماتوس لوپوس سيستماتيك.

محققان زيادي به القايDNA دو رشته‌اي anti و آنتي بادي‌هاي هيستون كه به وسيله عفونتBK و بيماري بازفعال سازي به وجود مي‌آيد اشاره كرده‌اند.

اين يافته در مدل‌هاي موش تكرار شده است. گروه ديگري از محققان به افزايش شيوع و پايداري ويرميBK در بيماران مبتلا به SLE اشاره كردند.

شيوع ويرميBK در تحقيق آنها 16% در بيماران SLE و 0% در افراد كنترل بود. از بين 20 بيمار تست شده، در 60% بيماران SLE به ويرمي پايدار يا عود شده اشاره كردند. اين رابطه بين ويروسBK و ساير بيماري‌هاي اتوايمني مثل آرتريت روماتوييد و پلي ميوزيت هم ديده شده است. هر چند به تحقيقات بيشتري در اين مورد نياز است.

 

ويروس BK و نئوپلازي

انواع بافت نئوپلازي

چند محقق به تبديل فعاليت ويروسBK به ترانسژني و انواع سلول بدخيم اشاره كرده‌اند. تحقيقات بعدي به DNH ويروسBK در چند نئوپلاسم منينژيوماس، گليوبلاستوم، گليوماس، نوروبلاستوم، اليگودندروگليوماس، اسپونگيوبلاستوم، پاپي لوماس، كوروپيدپلوكس و نورينوماس توجه كردند كه حاوي ويروسBK بودند.

البته بحث‌هايي در مورد وجود DNA ويروسBK در تومورهاي چند شكل گليوبلاستوم وجود دارد. ساير تومورها در متون شامل ادنوماس هيپوفيز، تومورهاي سلول جزيره پانكراس، ساركوم سلول رتيكولوم و غيره هستند كه با ويروسBK همراه هستند.

در بعضي تحقيقات معلوم شد كه DNA ويروسBK با ژنوم ميزبان تلفيق شده است. در بعضي تحقيقات معلوم شده فقط در اپيزومال موجود است. لازم به ذكر است كه DNA ويروسBK در انواع سلول انسان وجود دارد. به خاطر اينكه عفونت ويروسBK همه جا موجود است و مكان DNA آن در سلول‌ها است چند محقق رابطه بين اين تومورها و ويروسBK را زير سؤال بردند.

به خاطر مقدار زياد شواهد و مدارك منفي نمي‌توان ويروسBK را عامل به وجود آورنده سرطان انسان به حساب آورد. در حقيقت يك نوع تومور با ويروسBK شناخته شده است كه ساركوم Kaposi نام دارد و در حال حاضر عامل به وجود آورنده ويروس تب خال نوع8 انسان است.

هر چند علت آن معلوم نيست ولي ديتاهاي مستدل و يافته‌هاي تحقيقات از رابطه بين ويروسBK و بسياري از تومورهاي مجراي ادرار و مغز ساپورت مي‌كنند.

 

مكانيسم‌هاي كلي براي نئوپلازي

چند مكانيسم براي نئوپلازي همراه با ويروسBK اعلام شده است. بعضي محققان فهميدند كه آنتي ژن T ويروسBK به 53P مي‌چسبد و مانع پاسخ آن به آسيب DNA در بافت زنده و آزمايشگاه مي‌شود. ديتاها نشان مي‌دهند كه آنتي ژن T مي‌چسبد و مانع توليدات ژن سركوب كننده تومور PRb مي‌شود و يا مستقيم به PRb مي‌چسبد. ساير تحقيقات بافت زنده نشان مي‌دهند كه آنتي ژنT مي‌تواند رشد سلول مستقل سرم و بيان ETF آزاد را القا كند كه پروتئين پس از نسخه برداري است. اين يافته‌ها از تومورهاي نوروبلاستوم انسان ساپورت مي‌كنند كه به آنتي ژن T ويروس BK و 53P مي‌چسبند.

ساير محققان از چشم انداز ديگري به اين پديده پي بردند و رابطه عفونت ويروسBK و با چند نابه جايي كروموزومي از طريق آنتي ژن T ويروسBK مشاهده شده است. يك تحقيق اعلام كرد گروهي از بيماران كه عفونت پلي ماويروس دارند و با پرتوتابي تماس داشته‌اند دچار نابه جايي كروموزومي بيشتري مي‌شوند تا گروه مشابه بدون عفونت.

تغيير توالي

در مورد تغيير توالي در متون خيلي بحث شده است. از زمان متوالي كردن كامل DNA ويروسBK توصيف شده است. تحقيقات جديد به گونه مختلفBK و تفاوت در منطقه كنترل نسخه برداري توجه كرده‌اند و اخيراً مونز و همكارانش به آن پرداخته‌اند.

كنپر و همكارانش هم DNA ويروسBK را از كبد سالم و سرطان كليه بدست آوردند و فهميدند كه DNA ويروسBK سرطان كبد داراي مناطق منشا و پروموتر است كه نشان مي‌دهند تغيير شكل از بازسازي DNA ويروسي تبعيت مي‌كند كه با ساير ويروس‌هاي DNA انسان مثل هپاتيت B و LMV ديده شده است. هر چند اختلافاتي وجود دارد ولي چند تحقيق از اين ايده ساپورت كردند كه بعضي گونه‌هاي ويروسBK مي‌توانند به تشكيل نئوپلاسم خاص كمك كنند.

تغيير توالي‌هايي كه به بيماري‌زايي متفاوت ختم مي‌شود فقط به نئوپلازي مربوط نيست. جين و همكارانش با توجه به ساير تحقيقات قبلي از تكنيك‌هاي PLR براي شناسايي4 گونه مهم ويروسBK استفاده كردند.

لابراتوار آنها به تفاوت‌هايي در گونه ويروسBK گروه‌هاي مختلف بيماران پي برد. هر چند اين روابط آنقدر محكم نبودند كه به نتايج قطعي اشاره كنيم ولي آنها پيشنهاد كردند كه بعضي گونه‌هاي ويروس به حساسيت ميزان نياز دارند تا عفونت به وجود آورند.

در تحقيق ديگري به جهش در DNA ويروسBK با نفريت بينابيني پي برديم كه به بيماري كليه مرحله نهايي ختم شد. نويسندگان پيشنهاد كردند كه اين جهش به افزايش ويرولانس ويروسBK ختم مي‌شود.

 

فعال سازي ترانس ويروس

مكانسيم ديگر افزايش ويرولانس، فعال سازي ترانس است. با پروتئين‌هاي سلول بومي ما با پروتئين‌هاي توليد شده از ساير ويروس‌ها.

بيشتر تحقيقات اوليه به ويروس SV-40 توجه كرده‌اند كه مشابه ويروس‌هاي JC وBK است. هر چند يك گروه محققان به طور خاص به ويروسBK پرداختند.

مونز و همكارانش به رابطه غيرمستقيم بين آنتي ژن T بزرگ ويروسBK و گيرنده‌هاي استروژن سلول بومي از طريق فعال سازي ترانس و تقويت پروموترويروسBK پرداختند. محققان عنوان كردند كه رابطه‌اي بين بازفعال سازي ويروسBK و هورمون و حتي نئوپلازي وجود دارد هر چند اين رابطه را هنوز نمي‌دانيم.

فعال سازي ترانس در رابطه بين HIV وBK نقش مهمي دارد كه به افزايش بيان DNA ويروس ختم مي‌شود. رابطه عفونت HIV و BK و نئوپلازي معلوم شده است. و شواهد آزمايشگاهي نشان مي‌دهند كه رابطه بين پروتئين HIV-Tat داخل سلولي و DNA ويروسBK به ضايعات هيپرپلازي، ديس پلازي و متاستازي ختم مي‌شوند. تادا و همكارانش فرضيه سازي كردند كه HIV در فعال سازي ترانس بسياري از ويروس‌هاي DNA نقش دارد و بالعكس. به اين دليل است كه ويروس در مبتلايان به HIV تكثير مي‌شود.

 

ويروس BK و بيماري نورولوژي

قبل از بحث در مورد ويروسBK و بيماري نورولوژي ناشي از آن، بهتر است به اطلاعات پيش زمينه در مورد پاپيلوويروس و ويروس JC اشاره كنيم چون متون مربوط به اين دو ويروس به هم ربط دارند. ويروسJC فاكتور علّي PML است. وجود آن در CSF بيماراني كه به PML مشكوك هستند كه با PCR شناخته مي‌شود خاص است و به تكنيك استفاده شده بستگي دارد.

DNA ويروس JC در نمونه‌هاي بافت مغز بدست آمده از بيماران بدون PML شناسايي شده است كه نشان مي‌دهد ويروس فاز نهفته دارد.

شيوع كمون به 68% مي‌رسد. نويسندگان ساير تحقيقات با مفهوم نهفتگي ويروس JC در مغز موافق هستند و عنوان مي‌كنند كه ويروسJC فقط در بافت مغز بيماران PML وجود دارد.

متون مربوط به ويروسBK تاريخچه مشابه دارند. بعضي تحقيقات از نظريه‌هاي مربوط به احتمال نهفتگي ويروسBK در بافت مغز ساپورت مي‌كنند و بعضي تحقيقات آنها را تكذيب مي‌كنند. اين تحقيقات مي‌توانند DNA ويروسBK را در نمونه‌هاي بافت مغز با استفاده از تكنيك PLR شناسايي كنند.

20تا 100% نمونه‌هاي بافت مغز بدست آمده از بيماران بدون HIV و PML به وسيله PCR مثبت شناخته شدند. واگو و همكارانش توانستند DNA ويروسBK را به وسيله PLR در نمونه‌هاي بافت مغز 13/2 بيماران مبتلا به HIV شناسايي كنند كه PML داشتند و در 6/1 بيماران مبتلا به HIV بدون PML شناسايي كردند. سپس اختلاف بين يافته‌هاي آزمايشگاهي به خاطر حساسيت سنجش‌هاي استفاده شده در هر لابراتوار است.

ما مي‌دانيم كه DNA ويروسBK به تعداد كپي كم موجود است از 1تا20 ژنوم معادل در هر 200 سلول. اين تعداد كم نتايج منفي به وجود مي‌آورند بسته به سايز و كيفيت نمونه تست شده مخصوصاً براي تحقيقات ISH. پس، ما نمي‌توانيم تحقيقاتي در متون پيدا كنيم كه ديتاهاي ISH از مفهوم نهفتگي ويروسBK در مغز ساپورت كنند.

چند بحث در مورد مفهوم نهفتگي وجود دارد كه به وجود ويروسBK در مغز افراد سالم اشاره مي‌كنند. يك بحث در مورد وجود DNA ويروسBK وجود دارد كه با استفاده از PCR معلوم مي‌شود و به خاطر آلودگي با لوكوسيت‌هاي خون محيطي است كه ويروسBK مانع آن مي‌شود. معلوم نيست اين مشاهده چقدر به تفسير متون مربوط به ويروسBK اثر مي‌گذارد. به خاطر مشكل بدست آوردن مدرك ISH و به خاطر احتمال آلودگي، ما معتقديم كه هنوز ديتاهاي كافي وجود ندارد تا قطعاً بگوييم ويروسBK در مغز افراد سالم و در افراد مبتلا به نقص ايمني نهفته مي‌ماند.

به تحقيقات بيشتر براي ساپورت يا رد مفهوم نهفتگي ويروس در مغز براي ويروسBK و ساير ويروس‌ها مثل JC نياز است.

DNA ويروسBK در نمونه‌هاي CSF ديده نشده است و براي ويروس JC هم صدق نمي‌كند چون در نمونه‌هاي CSF بيماران مبتلا به PML موجود است. به نظر ما 4 نمونه در متون وجود دارد كه ديتاهاي CSF ندارند و 3 نمونه جديد به وجود DNA ويروسBK در CSF اشاره كرده‌اند.

دو گزارش از سال 1977 موجود است كه ويروسBK را با علائم نورولوژي ديده‌اند ولي آناليز CSF در اين دو نمونه انجام نشده است. در يك مقاله 3 نمونه سروتبديل ويروسBK را بررسي كردند (كه با افزايش آنتي بادي‌هاي خاص ويروس همراه بود) و با علائم نورولوژي همراه بود. يك بيمار سه ساله با علائم ويروسBK و عفونت تنفسي و سروتبديل مشاهده كرديم.

دو بيمار ديگر دچار عفونت اوليه ويروسBK در سن33 و 45 سالگي شدند. هر دو بيمار علائمي مشابه عفونت تنفسي داشتند و لازم به ذكر است كه هر دو بيمار به پلي راديولوپاتي التهابي حاد مبتلا بودند.

تحقيق دوم از سال1977 روي گيرنده پيوند مغز استخوان خون انجام شد كه به ويرميBK و علائم نورولوژي مبتلا شد. اين گزارش با وجود همزمان عفونت CMV و نبود توصيف علائم نورولوژي معلوم شد.

هر چند ارتباط بين ويروسBK و علائم نورولوژي ضعيف است ولي در متون به ارتباط آنها اشاره شده است.

نمونه جديد اول علائم نورولوژي همراه با ويروسBK از سال 1993 شناسايي شد كه ويروسBK عامل به وجود آورنده مننژيت انسفالي زير حاد در مرد 27 ساله‌اي بود كه به ايدز ولنفوم نوعA مبتلا بود. بيمار اعلام كرد نوروپاتي بينابيني، پنوموني بينابيني و هيدروسفالوس داخلي 14 هفته قبل از مرگش داشته است. در معاينه بافت شناسي او با استفاده از ISH و IHC به ويروسBK در مغز، كبد، كليه‌هاي بيمار پي بردند. سپس در سال 1996، ويروسBK در مرد 34 ساله‌اي ديده شد كه ايمني كامل داشت ولي به انسفاليت مبتلا بود كه با تيترهاي IgM معلوم شد كه عفونت اوليه است. لازم به ذكر است كه بيوپي روي او انجام نشد پس مدركي در مورد عفونت اوليه با ساير ويروس‌ها مثل واريسلا از بافت او نداريم.

سرانجام، در سال 1999، ويروسBK در نمونه ديگري از مننژيت انسفاليت ديده شد كه اين بار در مرد 26 ساله همجنس باز مبتلا به AIDS بود. بيمار 10 ماه قبل از مرگش دچار رتينيت و نفريت شد. معاينه ميكروسكوپ مغز او نشان داد لپتومننژيت كلفت و فيبروتيك شده است كه اين يافته نشانه ويروسBK بود. در حالي كه در كورتكس او به استروسيتوز ملايم پي برديم. در مناطق پري ونتيكولار به اپندم تخريب شده choroid plenx پي برديم. وجود ويروسBK را با استفاده از PCR و ISH و IHC در مغز، كليه‌ها و بافت شبكيه ديده شد. در همه نمونه‌هاي جديد بالا، نتايج PCR براي ساير ويروس‌ها و نتايج سنجش‌هاي مربوط به عفونت‌هاي CNS منفي بودند به جز آلودگي خون مونوهسته‌اي خون محيطي CMV در بافت شبكيه بيمار كه برات و همكارانش به آن اشاره كردند. اين نمونه‌ها به رابطه محكم اشاره مي‌كنند ولي رابطه علّي بين اين پروسه‌هاي بيماري و ويروسBK را تأييد نمي‌كنند مخصوصاً در نبود ساير دلايل به وجود آورنده عفونت CNS.

ويروس BK و درمان

تاكنون در متون اطلاعات كمي در مورد بيماران مبتلا به عفونت ويروسBK وجود دارد. يك گزارش جديد به درمان يك كودك مبتلا به كيستيت خون ريزي پس از پيوند مغز استخوان پرداخت. درمان‌ها براساس كلنت نيستند بلكه براساس اثر عفونت ويروسي هستند.

يك تحقيق روي بيمار مبتلا به نفريت بينابيني كه پيوند كليه شده بود به كاهش دوز درمان سركوب ايمني پي برد كه فعلاً بهترين روش است.

از لحاظ نظري، كاهش سركوب ايمني به تحمل بيشتر عفونت ختم مي‌شود. اين درمان عوارض جانبي هم دارد كه روي گيرندگان كليه و مغز استخوان به وجود مي‌آيند سپس استفاده از آن محدود است.

كنترل بهتر عفونت HIV با مصرف درمان ويروس فعال به كاهش ويروسBK ختم مي‌شود. تاكنون هنوز به اين مورد در متون اشاره نشده است.

 

خاتمه

با 3 دهه تحقيق هنوز به اطلاعات زيادي در مورد ويروسBK و پاتوفيزيولوژي آن دست نيافته‌ايم. پس محققان بايد بيشتر در مورد آن تحقيق كنند.

از اطلاعاتي كه ما داريم به نظر مي‌رسد انسان‌ها در دوران كودكي با ويروس BK مبتلا مي‌شوند و حداقل علائم را دارند. هر چند ديتاها اپيدميولوژي هستند. ولي ويروسBK از طريق مجراي تنفسي منتقل مي‌شود. پس از اينكه بيمار به عفونت اوليه مبتلا شد، در چند بافت نهفته مي‌شود مثلاً در كليه و مغز. حالت نقص ايمني نسبي و كامل هم به ويرمي يا بازفعال سازي ويروس ختم مي‌شود. از متون نئوپلازي معلوم است كه عفونت ويروس و فعاليت ترانس در بازفعال سازي بيماري و حتي در القاي تومور نقش مهمي دارد.

ما معتقديم ويروسBK در سايت‌هاي بيماري در بيماران مبتلا به نقص ايمني وجود دارد و عامل علّي به وجود آورنده علائم و يافته‌هاي پاتولوژي نيست. مستدل‌ترين مدرك براي بيماري همراه با ويروسBK در مورد كيستيت خون ريزي و نفريت همراه با ويروسBK وجود دارد مخصوصاً در گيرندگان عضو يا پيوند مغز استخوان.

ويروسBK را مي‌توان با استفاده از تكنيك‌هاي خاص و حساس شناسايي كرد. معاينه دقيق تظاهرات باليني و پاتولوژيكي همراه با ويروسBK به ما امكان مي‌دهد تا تصوير كامل‌تري از پاتولوژي ويروس در ساير سيستم‌هاي عضو مثل كبد، ريه، چشم‌ها، CNS و در پروسه‌هاي بيماري مثل نئوپلازي بدست آوريم.