مرکز دانلود خلاصه کتاب و جزوات دانشگاهی

مقدمه

معرفي باكتري هليكوباكترپيلوري

باكتري هليكوباكتريپيلوري اولين باكتري سرطان‌زايي بود كه شناخته شد و از شايع‌ترين پاتوژن‌هاي انساني است كه بيش از نيمي از جمعيت جهان به اين باكتري مبتلا هستند(24). در كشورهاي صنعتي حدود 50 درصد از افراد بزرگسال با اين باكتري آلوده هستند، در حالي كه در كشورهاي در حال توسعه اين رقم تا 90 درصد هم گزارش شده است (38). عفونت باكتري هليكوباكتريپيلوري يك فاكتور كليدي در مبحث انواع بيماري‌هاي روده‌اي- معده‌اي است كه يك طيف از بيماري‌ها از التهاب مزمن معده بدون علائم كلينيكي تا زخم‌هاي معده و روده و سرطان معده (غدد معده) و سرطان موكوس معده مرتبط با بافت‌هاي لنفاوي (MALT) را شامل مي‌شود. پس اين ارگانيسم در پيدايش لنفوم بافت لنفوئيدي موجود در مخاط و نيز آدنوكارسنيوم معده نقش دارد (24). هليكوباكتريپيلوري به عنوان عامل اصلي گاستريت مزمن و زخم پپتيك در كودكان و بزرگسالان شناخته شده است. علاوه بر اين باكتري مي‌تواند خطر بدخيمي در بزرگسالان را افزايش دهد. به طور كلي براي ريشه كني هليكوباكتريپيلوري از يك ممانعت كننده از پمپ پروتوني يا بيسموت به همراه دو آنتي بيوتيك مانند مترونيدازول، آموكسي سيلين، تتراسايكلين يا كلاريترومايسين استفاده مي‌شود. مطالعات باليني و آزمايشگاهي نشان داده‌اند كه مقاومت هليكوباكتريپيلوري به عوام ضد ميكروبي در جهان باعث مخاطره در سلامت عمومي شده است. مقاومت هليكوباكتريپيلوري به آنتي بيوتيك‌ها در نواحي جغرافيايي مختلف، متفاوت است. بنابراين آگاهي از حساسيت اين باكتري به عوامل ضد ميكروبي رايج مورد استفاده در درمان براي در نظر گرفتن رژيم دارويي موثر جهت ريشه كني و درمان آن امري ضروري به نظر مي‌رسد (12).

 

تاريخچه

در قرن بيستم، چندين محقق وجود ميكروارگانيسم‌هاي مارپيچي شكل را درون معده‌ي جانوران گزارش كردند. كمي پس از آن باكتري‌هاي مارپيچي مشابهي در معده‌ي انسان كشف شده كه بعضي از آنها ايجاد زخم معده يا سرطان معده مي‌كردند. در همان زمان بود اين بيماري‌هاي ايجاد شده توسط باكتري‌هاي معدي شناخته شده و بسياري از بيماران با دوزهاي بالاي بسيموت درمان شدند. اما نگراني از جايي شروع شد كه در معده بسياري از انسان‌ها اين باكتري بدون هيچ علائم كلينيكي شروع به كلونيزه شدن و ايجاد بيماري كرد. تا قبل از سال 1980 باكتري‌هاي موجود در معده را نتيجه رشد زياد يا مصرف غذاهاي آلوده دانستند. در همين سال‌ها دانشمنداني بنام‌هاي Warren و Marshall نتايج شگفت‌انگيز آزمايشات خود را بيان كردند كه 58 بيمار از 100 بيمار مبتلا به باكتري توسط داروهاي بسيموت و حتي آموكسي سيلين و Tinidazole بطور كامل مورد درمان قرار گرفتند. ابتدا به ارگانيسم شناخته شده در معده نام Campylobacter-like organism دادند اما بعد اين نام تغيير كرد به campylobacter-like Gastric ارگانيسم و بعد از آن Campylobacter pyloridis و نهايتاً Campylobacter pylori اما امروزه اين باكتري با نام Helicobacter pylori شناخته مي‌شود و در واقع شاخص‌ترين ارگانيسم خانواده‌ي Campylobacter است. مدت كمي بعد مشخص شد كه اين باكتري عامل التهاب مزمن معده است كه در طولاني مدت با پيشرفت همراه است و مي‌تواند منجر به زخم معده، آدنوكارسينوماي معده و لنفوماي معده شود (25).

طبقه بندي

هليكوباكتر Helecobacter به زير شاخه پروتئوباكتر proteobacterial راسته‌ي كمپيلوباكتر Campylobacter و خانواده‌ي هليكوباكتر Helicobacteraceae متعلق است اين خانواده همچنين در برگيرنده جنس‌هاي Thiomicrospira, Sulfurimonas, Flexispira, Wolinella و Thiovulum مي‌باشد. تا به امروز جنس هليكوباكتر شامل بيش از 20 گونه شناخته شده است و به همراه بسياري از گونه‌هاي ديگري در انتظار شناسايي رسمي هستند. همه گونه‌هاي هليكوباكتر ميكروآئروفيل بوده و در بيشتر موارد كاتالاز و اكسيداز مثبت هستند و درصد زيادي از آنها اوره آز مثبت نيز هستند (25).

در جديدترين بررسي در زمينه طبقه بندي باكتري مشخص شده است كه اين باكتري، گرم منفي، خارج سلولي، داراي فلاژل و متحرك مي‌باشد (14).

گونه‌اي هليكوباكتر مي‌توانند به دو سويه اصلي و عمده تقسيم شوند:

1. گونه‌هاي هليكوباكتر معده‌اي

2. گونه‌هاي هليكوباكتر داخل كبدي

كه هر دو گروه اختصاصاتي دارند مثلاً هليكوباكتري‌هاي معدي قادر به كلونيزه شدن در داخل روده و كبد نيستند و برعكس (25).

گونه‌هاي هليكوباكتر معده‌اي

گونه‌هاي هليكوباكتر معده‌اي گونه‌هايي هستند كه به شرايط معده و مخاط موكوسي آن سازگار شده‌اند و در معده اغلب پستانداران مي‌توانند كلونيزه شوند و همگي اعضاي خانواده‌ي هليكوباكتر هستند.

مهم‌ترين و شايع‌ترين گونه‌هاي معدي:

1. Helicobacter pylori در انسان وجود دارد.
2. Helicobacter felis مارپيچي شكل بود و اولين بار از معده گربه و سپس سگ جدا شد.
3. Helicobacter mustelae مدت كوتاهي پس ازH-pylori كشف شد. از معده راسو ايزوله شد.
4. Helicobacter acinonychis شبيه‌ترين باكتري به H-pylori و از معده گربه سانان بزرگ جدا شد.
5. Helicobacter heilmannii اين گونه طيف ميزبان وسيعي دارد.

جايگاه

جايگاه H-pylori مخاط معده انسان در زير لايه موكوس و در مجاورت نزديك با سلول‌هاي اپيتليال مي‌باشد. اين باكتري در هر قسمت از معده ممكن است كلونيزه شود، اما ناحيه آنتر مناسب‌ترين جايگاه آن مي‌باشد (1، 28، 35). در دوازدهه نيز اگر متاپلازي معده‌اي ايجاد شود باكتري مي‌تواند كلونيزه شود. همچنين در ساير نواحي دستگاه گوارش كه پوشش بافت آنها تغيير كرده و اپيتليوم معده جايگزين شده است باكتري قادر به كلونيزه شدن مي‌باشد (1، 34). باكتري در سطح سلول‌هاي اپيتليال با عمل جذب مثل مخاط روده كلونيزه نمي‌شود (34). همچنين در مخاط معده اگر متاپلازي روده‌اي وجود داشته باشد و تيپ سلول‌هاي روده‌اي جايگزين شده باشند باكتري نمي‌تواند كلونيزه شود (1). گزارشاتي مبني بر جداسازي باكتري از بزاق دهان و پلاك دندان و مدفوع وجود دارد (34).

مورفولوژي

هليكوباكتريپيلوري باكتري گرم منفي خميده و اغلب مارپيچي به طول 5/2 تا 4 ميكرون و قطر 5/0 تا 1 ميكرون و بدون اسپور مي‌باشد. باكتري با برخورداري از 4 تا 6 فلاژل غلاف‌دار در يك قطب قادر به حركت است. هليكوباكتريپيلوري داراي ديواره خارجي صاف و در سطح خارجي ديواره داراي گليكوكاليكس به ضخامت 30 نانومتر مي‌باشد (33، 34).

در محيط‌هاي كشت جامد و مايع اشكال مارپيچي كمتر ديده مي‌شود و باكتري در كشت‌هاي كهنه و در مجاورت هوا به شكل كوكوئيد در مي‌آيد (34، 33).

كشت

الف) محدوده حرارتي و PH: هليكوباكتريپيلوري در محدوده حرارت 5/40-33 رشد مي‌كند، اما بهترين درجه حرارت بين 35 تا 37 درجه سانتي‌گراد مي‌باشد. در 25 و 42 درجه سانتي‌گراد باكتري قادر به رشد نمي‌باشد (22، 34). همچنين باكتري در محدوده PH 9/2 تا 2/9 رشد مي‌كند، اما بهترين رشد در PH 5/5 تا 4/8 صورت مي‌گيرد (22، 6).

ب) نيازمندي‌هاي رشد: باكتري ميكروآئروفيل بوده و اكسيژن حساس است و در صورتي كه H-pylori در شرايط آزمايشگاه سازش يابد قادر است در شرايط هوازي رشد كند (87، 82). باكتري بسيار پر نياز بوده و در روي محيط‌هاي معمولي رشد نمي‌كند و براي رشد احتياج به سرم خون دارد (21، 33). نشاسته، سرم، چاركول (Charcoal) و همين (Haemin) از نيازمندي‌هاي رشد هستند. براي ايزولاسيون در حضور 2/0% چاركول و يا 1% نشاسته بدون استفاده از خون يا سرم قادر به رشد خواهد بود(6). هليكوباكتريپيلوري در شرايط آزمايشگاه بدون محيط‌هاي نگهدارنده بيشتر از يك ساعت زنه نمي‌مان (34، 22).

ج) محيط‌هاي كشت جامد: محيط‌هاي كشت جامد كه بيشتر براي كشت هليكوباكتريپيلوري مورد استفاده قرار مي‌گيرند شامل بروسلا آگار (Brucella Agar)، تريپتيك سوي آگار (Triptic Soy Agar)، برين هارت اينفيوژن آگار (Brain Heart infusion Agar) و اسكيروكمپيلوباكتر آگار (Skirrow Campylobacter Agar) مي‌باشند كه به هر كدام از اين محيط‌هاي فوق 10% خون دفيبرينه گوسفند اضافه مي‌شود (15، 7، 20).

از آنجا كه ممكن است بيوپسي تهيه شده از معده با ميكروفلور حلق و دهان آلوده گردد در ايزولاسيون اوليه باكتري به منظور جلوگيري از آلودگي، آنتي بيوتيك‌هاي وانكومايسين، آمفوتريسين، تريمتوپريم، سفسوليدين و كلسيتين به محيط‌هاي كشت اضافه مي‌كنند (6، 22)

د) محيط‌هاي ترنسپورت: با توجه به اينكه باكتري ممكن است در فاصله زماني چند ساعتي كه براي انتقال نمونه از بخش آندوسكوپي بيمارستان تا آزمايشگاه صرف مي‌شود از بين برود بايد نمونه بيوپسي معده تا رسيدن به آزمايشگاه در محيط ترانسپورت نگهداري شود. محيط‌هاي ترانسپور مختلفي مانند، استوارت، محلول ايزوتونيك سالينوتيوگليكولات براث مورد استفاده قرار مي‌گيرند (21، 31).

و) شرايط انكوباسيون: انكوباسيون در دماي 3 درجه سانتي‌گراد در مجاورت 10% Co₂، 10% H₂ و 10% N₂ و با حضور رطوبت مناسب انجام مي‌شود كه مدت زمان انكوباسيون 3 تا 5 روز مي‌باشد (21).

متابوليسم

هليكوباكتريپيلوري كموارگانوتروف با متابوليسم تنفسي مي‌باشد و براي توليد انرژي مي‌تواند از اسيدهاي آمينه استفاده نمايد، اسيدهاي آمينه عامل آمين خود را از دست داده و در چرخه كربس اكسيده شده و انرژي توليد مي‌كنند (54).

Hazell و Mendz براي اولين بار تكنيك‌هايي براي روشن ساختن چگونگي متابوليسم گلوكز و سنتز نوكلئوتيد توسط H-pylori بكار بردند، اين دو دانشمند ثابت كردند هليكوباكتريپيلوري قادر است گلوكز را به سيتوپلاسم منتقل كرده و از آن براي فرايندهاي متابوليك استفاده كند. متابوليسم گلوكز از دو طريق پنتوزفسفات و انترودئودرف مي‌باشد. چرخه پنتوز فسفات در توليد ريبوز 5 فسفات نقش دارد كه در نهايت در سنتز نوكلئوتيدها بكار مي‌رود و چرخه انترودئودرف در توليد انرژي و بيوسنتز نقش دارد كه توليد پيروات مي‌كند و در چرخه كربس بسيار مهم است. فرم كوكوئيدي باكتري از نظر متابوليسم غيرفعال بوده و حالت نهفته باكتري است (35).

مقاومت به اسيد

يكي از جنبه‌هاي برجسته باكتري H-pylori توانايي آن در ساكن شدن در محيط اسيدي معده است، برخلاف اينكه باكتري‌ها اسيد دوست نيستند (25).

PH موكوس معده متنوع است و بين 4 تا 5/6 متغير است اما معمولاً شوك‌هاي اسيدي ممكن است اتفاق بيفتد. همچنين باكتري H-pylori نيازمند مكانيسم‌هايي است كه خود را در برابر شوك‌هاي اسيدي حفظ كند و در PHهاي حدود5/5 بتواند زنده بماند. ابتدا تصور مي‌شد كه H-pylori از طريق حركت كموتاكتيك، با سرعت در بين لايه‌هاي موكوسي معده حركت مي‌كند كه اين حركت كموتاكتيك بدليل وجود شيب اوره و بي‌كربنات در محيط معده اتفاق مي‌افتد. بطور جالبي مشاهده شد كه H-pylori از شيب اوره و بي‌كربنات براي شروع حركت كموتاكتيك استفاده نمي‌كند تا زماني كه تداخل شيب‌هاي ديگر در موقعيت قرارگيري باكتري در موكوس معده موثر واقع شوند. مثلاً از بين رفتن شيب PH باعث اختلال در موقعيت فضايي H-pylori در معده مي‌شود (25).

از مهم‌ترين فاكتورهايي كه باعث مقاومت H-pylori به اسيد مي‌شود، آنزيم اوره از urease (Enzyme) است كه باعث تبديل اوره به آمونياك و كربامات مي‌شود (ammonia and carbamate) كه بطور خودبخودي به يك مولكول آمونياك و دي اكسيدكربن ديگر تبديل مي‌شود. فعاليت آنزيم در سويه‌هاي مختلف متفاوت بوده و به شرايط رشد بستگي دارد. آمونياك توليد شده در اين واكنش باعث افزايشPH مي‌شود. ابتدا تصور مي‌شد كه H-pylori يك محيط كوچك را خنثي مي‌كند و آنزيم اوره آز نيز مربوط به فعاليت غشا خارجي باكتري مي‌باشد، برخلاف اينكه اوره آز غشا خارجي نقش موثري در مقاومت در برابر اسيد دارد، اين آنزيم در PH پايين به سرعت غيرفعال مي‌شود. اما آمونياك و بي‌كربنات توليد شده توسط اوره آز از فاكتورهاي مشمول بيماري‌زايي در عفونت H-pylori هستند. آمونياك نقش Cytotoxic بر روي سلول‌هاي اپي‌تليال معده دارد، در حالي كه بي‌كربنات اثر مهاركنندگي بر روي پراكسي نيتريت باكتري كه متابوليت نيتريك اكسايد است را دارد. زير واحدهاي اوره آز شامل ure A و ure B پروتئين‌هاي immunodominant هستند كه در واكسيناسيون درماني در مسيرهاي مختلف استفاده شده‌اند (25).

فعاليت سيتوپلاسمي اوره آز تحت كنترل شديد واسطه‌هاي PH است كه با غلظت درون سلولي اوره بوسيله كانال‌هاي اوره كه در وروديشان H⁺ دارند (H⁺ gated urea channel) urel، كنترل مي‌شود (25).

H-pylori مقادير زيادي آنزيم اوره آز توليد مي‌كند و همچنين باعث بيان زيرواحدها و پروتئين‌هاي فرعي اوره آز مي‌شوند كه در مراحل مختلف شامل: مراحل رونويسي، مراحل بعد از ترجمه و مراحل بعد از رونويسي، بيان مي‌شوند (25). مزمن شدن سكونت H-pylori در معده نشان مي‌دهد كه اين باكتري قادر به رشد در PHهاي اسيدي ميانه مي‌باشد كه اين عامل مي‌تواند باعث ايجاد تغييرات در ساختار LPS شوند و باعث افزايش بيان پروتئين‌هاي شبيه chaperon و تاثير در بيان ژن‌هاي رونويسي و سطوح مختلف بيان پروتئين‌ها شوند (25).

اپيدميولوژي هليكوباكتريپيلوري

مطالعات متعددي در زمينه شيوع و اپيدمي هليكوباكتريپيلوري انجام شده است. نحوه انتقال باكتري و فاكتورهاي خطر ديگر در گسترش عفونت نقش دارند. شيوع سالانه گزارش شده در مطالعات مختلف در بزرگسالان در كشورهاي توسعه يافته حدود 3/0 تا 5/0 درصد در سال بوده است. ميزان شيوع در كشورهاي در حال توسعه حدود 30 تا 50 درصد گزارش شده است. ميزان شيوع به محل مورد مطالعه و وضعيت بهداشتي و خصوصيات جمعيت در جامعه مورد مطالعه بستگي دارد. عموماً، شيوع بيماري با وضعيت پايين اقتصادي در بچه‌ها و در كودكستان‌ها رابطه مستقيم دارد (14).

شيوع جهاني در بين كشورهاي توسعه يافته با عفونت هليكوباكتريپيلوري كم مي‌باشد.

در دوره كودكستان بچه‌ها در مهد كودك هليكوباكتريپيلوري را كسب مي‌كنند كه اغلب از راه‌هاي دهاني- مدفوعي يا دهاني- دهاني اتفاق مي‌افتد. مطالعات ديگري نقش انتقال دهاني- معدي را در انتقال بين بيماران تعيين كننده دانسته‌اند. مطالعات ديگري نيز در زمينه نقش ديگر فاكتورهاي مستعدكننده شرايط بيماري مانند، نوع گروه‌هاي خوني، مصرف الكل و سيگار و تأثير مواد غذايي و استعداد فرد براي عفونت انجام شده است اما نتايج آنها متناقض بوده است (14).

در يك مطالعه كه اخيراً در يك بيمارستان در رم انجام شده است مشاهده كرده‌اند كه چندين شيوع از عفونت به ميزان 40% ديده شده است كه اين اپيدمي در بين پرستاران و كاركنان كمكي نسبت به پزشكان بيشتر بوده است (14).

در مطالعات صورت گرفته در ايران نشان داده است كه حدود 90 درصد افراد بالاي 35 سال به عفونت مبتلا هستند. مطالعه‌اي كه در اردبيل صورت گرفته نشان داده‌اند كه ميزان آلودگي به هليكوباكتريپيلوري در قسمت‌هاي شمال غربي ايران در افراد بالاي 40 سال حدود 90 درصد مي‌باشد. (47)

مخازن

به نظر مي‌رسد كه معده انسان مناسب‌ترين محيط براي رشد ارگانيسم است. تا به حال حيوان يا مخازن ديگري براي سويه‌اي كه انسان را آلوده مي‌كند يافت نشده است. H-pylori از حيوانات خانگي، گربه‌هاي تجاري جداسازي شده است كه پيشنهاد مي‌شود ممكن است اين ارگانيسم يك پاتوژن زئونوتيك باشد كه از گربه به انسان منتقل مي‌شود. هر چند شواهد دقيقي دال بر اين گفته وجود ندارد يا اينكه هيچ وقت اين ارگانيسم را از دام‌هاي كشتارگاهي مثل خوك جداسازي نكرده‌اند. باكتري از پريمات‌هايي غير از انسان مثل ميمون جداسازي شده است (39).

با توجه به اينكه هيچ دليلي دال بر تماس بين انسان با اين موجودات وجود نداشته يا خيلي نادر است، بعيد است كه اين حيوانات نقش مهمي در انتقال باكتري به انسان ايفا كنند. ممكن است كه ناتواني در جداسازي ارگانيسم از حيوانات بعلت سختي جستجوي باكتري در ديگر مواد غير از بافت معده باشد (39).

روش‌هاي انتقال

در مورد روش انتقال H-pylori يافته‌هاي كمي وجود دارد. يك روش به تنهايي به طور واضح شناسايي نشده است.

گفته مي‌شود كه پرندگان خانگي توانايي انتقال H-pylori بطور مكانيكي دارند و بطور تئوري مي‌توان بيان كرد كه ممكن است كه پرندگان باعث آلودگي مواد غذايي شوند كه اين مي‌تواند در شرايط فقر بهداشتي در برخي مناطق اتفاق بيفتد (39).

تماس شخص با شخص به عنوان يك روش انتقال بيشتر محتمل به نظر مي‌رسد(39).

سه روش براي انتقال در افراد ممكن است وجود داشته باشد:

1. Iatrogenic: پزشك زاد (سهل انگاري پزشكي)

اولين و مهمترين روش انتقال سهل انگاري پزشكي است كه با استفاده از سوندها يا لوله‌هاي اندوسكوپي در تماس با مخاط معده يك شخص و استفاده براي فرد ديگر انتقال بيماري صورت مي‌گيرد.

آلودگي شغلي كه ممكن است ايجاد شود كه معمولاً عفونت از شخص بيمار به كاركنان بخش‌هايي مثل بخش اندوسكوپي و بخش گوارش انتقال يابد (39).

2. دهاني- مدفوعي:

روش دوم روش انتقال دهاني- مدفوعي است. باكتري از مدفوع كودكان جداسازي شده است، اما جداسازي باكتري از مدفوع افراد بزرگسال نادر است. ناتواني در برگشت باكتري از مدفوع ممكن است بعلت اثرات سمي مدفوع بر باكتري باشد يا روش‌هاي جداسازي مورد استفاده ممكن است مناسب نباشند.

آب آلوده با مدفوع ممكن است منبع عفونت باشد. گفته مي‌شود خطر آلودگي در اثر شنا در آب‌ها هم وجود دارد. مطالعات اپيدميولوژيكي در آمريكاي شمالي نشان دادند كه بيشتر آلودگي ارگانيسم در اثر آب و غذا اتفاق مي‌افتد. در بچه‌ها مصرف سبزيجات خام كه با آب آلوده با باكتري شستشو داده شوند مي‌تواند عامل آلودگي باشد (39).

3. دهاني- دهاني:

روش سوم انتقال دهان به دهان است. مورد كمي كشت باكتري از حفره دهان صورت گرفته است. تنها ايزوله‌هاي اسپوراديك از پلاك‌هاي دنداني و بزاق ثبت شده‌اند (39).

آلودگي به H-pyloriدر بين كساني كه در حرفه دندان پزشكي كار مي‌كنند ديده شده است. از ديگر راه‌هاي آلودگي و انتقال ارگانيسم استفاده از غذاهايي است كه تحت شرايط غير بهداشتي در خيابان آماده مي‌شوند (39).

نقش مواد غذايي در انتقال H-pylori

هليكوباكترپيلوري در بافت مخاط اپيتليال معده انسان كلونيزه مي‌شود و رشد مي‌كند، اين باكتري با ايجاد زخم پپتيك و زخم دئودنوم و گاستريت مزمن مرتبط است. و در سال 1994 دلايلي دال بر كارسينوژن بودن آن نيز كشف كرده‌اند (39).

در مورد آگاهي از روش انتقال آن تحقيقاتي صورت گرفته است كه مشخص مي‌كند كه غذا به عنوان يك مخزن و وسيله براي انتقال H-pylori عمل مي‌كند. هر چند رشد اين پاتوژن ممكن است در لوله گوارش تمام حيوانات خونگرم اتفاق بيفتد، اما معده انسان به عنوان تنها مخزن آن شناخته شده است در تحت شرايطي كه رشد امكان نداشته باشد باكتري مي‌تواند زنده بماند اما در اين حالت غير قابل كشت است (39).

هليكوباكترپيلوري در جاهايي مثل آب جستجو شده است. تماس شخص با شخص احساس مي‌شود كه يكي از راه‌هاي انتقال است و اين عمل به طور مستقيم صورت نمي‌گيرد بلكه از طريق غذا صورت مي‌گيرد (39).

آلودگي آب

آب به عنوان يك منبع ممكن است براي آلودگي به H-pylori مطرح است. مطالعات در كلمبيا، چين و پرو و چند جاي ديگر نشان داده است كه آب مي‌تواند به عنوان يك فاكتور خطرناك جهت آلودگي به هليكوباكترپيلوري باشد. مصرف آب‌هاي آلوده و شنا در آب‌هاي آلوده مي‌تواند باعث آلودگي انسان به عفونت شود (24).

وضعيت بهداشتي

مطالعات نشان مي‌دهد كه در شرايط فقر بهداشتي در برخي كشورها آلودگي به H-pylori بالا است(24).

بيماري‌زايي

تقريباً از دو دهه پيش كه هليكوباكترپيلوري توسط مارشال و وارنر كشف شد، ديده شد كه اين باكتري با ايجاد بيماري در انسان ارتباط نزديكي دارد. از جمله بيماري‌هاي مهم كه توسط آن باكتري ايجاد مي‌شوند شامل، زخم پپتيك، گاستريت و بدخيمي‌هاي معده مي‌باشند(14).

با پيشرفت تكنيك‌هاي بيوشيميايي مشخص شده است كه بيماري‌زايي هليكوباكترپيلوري با دو عامل اساسي فاكتورهاي باكتريال و فاكتورهاي ميزباني ارتباط دارد(14).

فاكتورهاي بيماري‌زاي باكتريال

هليكوباكترپيلوري قادر است به آساني در محيط معده ساكن شود، ايجاد آسيب مخاطي كند و از انواع سطوح سيستم ايمني ميزبان برحذر باشد. گونه‌هاي مختلف هليكوباكترپيلوري فاكتورهاي بيماري‌زايي مختلفي توليد مي‌كنند. قسمت خاص از ژنوم باكتري فاكتورهاي بيماري‌زايي cag A و pic B راكد مي‌كند. فاكتور vac A نيز به بيماري‌زايي كمك مي‌كند، اما توسط جزيره پاتوژنيك كد نمي‌شود. اين فاكتورهاي بيماري‌زا همراه با ساير تركيبات باكتريايي مي‌تواند آسيب مخاطي ايجاد كنند. اوره آز به باكتري اجازه مي‌دهد در محيط اسيدي معده اقامت كند (با تبديل اوره به آمونياك و آب محيط اسيدي معده را قليايي مي‌كند). اين باكتري فاكتورهاي غشايي نيز توليد مي‌كند كه براي نوتروفيل‌ها و مونوسيت‌ها خاصيت كموتاكتيك دارند و به نوبه خود موجب آسيب سلول‌هاي پوششي معده مي‌شوند. هليكوباكترپيلوري پروتئاز و فسفوليپاز مي‌سازد كه كمپلكس گليكوپروتئين، چربي ژل موكوسي را تجزيه مي‌كند و كارايي نخستين خط دفاعي مخاط را كاهش مي‌دهد. هليكوباكترپيلوري پروتئين‌هاي اتصالي adhesions توليد مي‌كند كه چسبيدن باكتري به اپي تليوم معده را آسان مي‌كند. اگرچه ليپوپلي- ساكاريد (LPS) باكتري‌هاي گرم منفي اغلب نقش مهمي در عفونت بازي مي‌كند، LPS در هليكوباكترپيلوري از خاصيت ايمني زايي پاييني در مقايسه با ساير ارگانيسم‌ها برخوردار است (25).

عوامل باكتريايي ديگر كه در عفونت موثرند شامل كاتالاز، ليپاز، عامل فعال كننده پلاكت‌ها (PAF)، پروتئين وابسته به سيستوتوكين (cag A)،‌ القا كننده سيتوكين‌هاي (pic B) و سيتوتوكين حفره ساز (vac A) مي‌باشند (25).

فاكتورهاي ميزباني

تدارك پاسخ التهابي در برابر عفونت هليكوباكترپيلوري از طرف ميزبان ديده مي‌شود پاسخ نوتروفيلي هم در عفونت حاد و هم در عفونت مزمن قوي است (14).

T callها و پلاسما سل‌ها درگير مي‌شوند كه تدارك پاسخ هومورال و سلولار ويژه آنتي ژن ببينند و همچنين موادي از سلول‌هاي اپي تليال و سلول‌هاي واسطه‌گر ايمني آزاد مي‌شوند كه شامل سيتوكين‌هاي پيش التهابي فاكتور نكروز- دهنده‌ي تومور (TNF-α) و اينترلوكين6 (IL6)، اينترفرون گاما IFN-Y و فاكتور تحريك كننده كلني گرانولوسيت- ماكروفاژ است (14).

مشخص شده است كه چندين پروتئين باكتريايي براي كلونيزاسيون باكتري در معده ضروري مي‌باشند كه شامل، پروتئين‌هاي فعال كه در انتقال باكتري در سطح مخاط معده نقش دارند و مهمترين آنها فلاژلين مي‌باشد و توسط دو ژن Fla A و Fla B كد مي‌شوند. حضور باكتري در معده باعث كاهش اسيد كلريدريك مي‌شود كه با يك مكانيسم‌هاي خاصي اين عمل انجام مي‌گيرد. باكتري آنزيم اوره آز توليد مي‌كند كه محيط را جهت كلونيزاسيون ميكروارگانيسم مساعد مي‌كند. با واكنش بين فاكتورهاي چسبندگي باكتري و گليكوليپيدهاي سطح سلول ميزبان، اتصال صورت مي‌گيرد. همچنين به نظر مي‌رسد كه پروتئين‌هايي به نام (cecropins) سكروپين كه توسط باكتري هليكوباكترپيلوري ترشح مي‌شوند در كلونيزاسيون باكتري در معده و جلوگيري از رشد ساير ميكروارگانيسم‌ها نقش دارند. همچنين به كمك آنزيم آدنوزين تري فسفات و آنزيم اوره آز شرايط قليايي در معده به وجود مي‌آيد (14).

با اولين تماس ارگانيسم با مخاط معده، هليكوباكترپيلوري به وسيله كمپلكس‌هايي كه منشأ باكتريايي و ميزباني دارند باعث آسيب بافتي مي‌شود. مانند ديگر باكتري‌هاي گرم منفي هليكوباكترپيلوري نيز در ديواره سلولي خود LPS دارد كه با ادغام شدن در لايه مخاطي باعث اختلال در عملكرد آن مي‌شود. علاوه بر اين، هليكوباكترپيلوري چندين پروتئين پاتوژنيك ديگر از جمله cag A توليد مي‌كند كه باعث آسيب سلولي مي‌شوند كه در ادامه در مورد آن شرح داده مي‌شود(14).

زماني كه اولين كلونيزاسيون باكتري در معده اتفاق افتاد، باكتري پروتئين‌هاي ايمونوژنيك توليد مي‌كند كه يك واكنش التهابي با نوتروفيل‌ها ايجاد شده و باعث التهاب معده مي‌شود كه سرانجام نتيجه آن ظهور علائم كلينيكي عفونت مي‌باشد (14).

علاوه بر اين به نظر مي‌رسد هليكوباكترپيلوري ميزان آپپتوزيس (مرگ برنامه ريزي شده سلول) در سلول‌هاي مخاطي را افزايش مي‌دهد (14).

 

فاكتورهاي ويرولانس H-pylori و مكانيسم عمل

Cag PAI:

پروتئين cag A يك پروتئين ايمونوژنيك قوي است كه توسط ژن cag A كد مي‌شود. اين ژن تقريباً در 50 تا 70% گونه‌هاي H-pylori وجود دارد و يك ماركر براي حضور فاكتور ژنومي PAI است كه در حدود kb40 اندازه دارد و بسته به آناليز سويه، بين 27 تا 31 پروتئين را كد مي‌كند. سويه‌هايي كه cag PAI با خود حمل مي‌كند، سويه‌هاي cag A⁺ ناميده مي‌شوند كه اغلب در بيماران مبتلا كه تيتر آنتي بادي توليدي قابل توجهي بر عليه ماركر پروتئيني cag A دارند، تشخيص داده شده است. بيماران آلوده به سويه‌هاي cag A⁺ اغلب پاسخ‌هاي التهابي شديدتري دارند و به طور مشخص در خطر پيشرفت بيماري به زخم معده يا سرطان معده، قرار دارند. كه اين بيشتر در جوامع غربي نسبت به جوامع آسيايي تاييد شده است (25).

اگرچه سويه‌هاي cag A⁺ با پيشرفت التهاب معده و خطر پيشرفت بيماري تا آتروفي معده و زخم و سرطان معده همراهند، سويه‌هاي فاقد cag PAI نيز در بيماران مبتلا به زخم‌هاي پپتيك و سرطان معده ديده شده است كه البته با فراواني كمتري همراه بوده است. سويه‌هاي cag A⁺ حاوي نسخه‌هاي كامل و متوالي cag PAI هستند، البته 15% از سويه‌ها نسخه ناتمامي از cag PAI دارند كه عملكرد ندارد و تأثير اين امر هنوز شناخته نشده است (25).

18 پروتئين كد شده توسط cag PAI بعنوان واحدهاي سازنده‌ي دستگاه ترشحي تيپ IV (چهارم) به كار مي‌روند كه تشكيل يك ساختار سرنگ شكل مي‌دهند كه قادر به نفوذ در سلول‌هاي اپي‌تليال معده است و جايگزيني cag A، پپتيدوگليكان و احتمالاً ديگر فاكتورهاي باكتريايي را در داخل سلول ميزبان، تسهيل مي‌كند. وقتي باكتري وارد سلول ميزبان شد، پروتئين cag A به Tyrosin residue در موتيف A فسفريله مي‌شود كه تحت تأثير آنزيم‌هاي خانواده src kinase اين عمل انجام مي‌شود. سپس cag A فسفريله شده با تعدادي از سيگنال مولكول‌ها signaling molecules وارد واكنش مي‌شوند كه منجر به تغييرات فيزيولوژيك در سلول‌هاي اپي‌تليال معده مي‌شود. cag PAI همچنين روي سيستم ايمني تأثير مي‌گذارد و باعث القا apoptosis در سلول‌هاي T مي‌شود (55).

تأثير متقابل بين سيستم ترشحي تيپ چهار (Type IV) و سلول‌هاي ميزبان همچنين باعث القا سيتوكاين‌هاي التهابي در سلول‌هاي اپي‌تليال مي‌شود. در ابتدا تصور مي‌شد كه خود پروتئين cag A سيتوكاين‌هاي التهابي را القا مي‌كند اما اكنون مشخص شده كه پروتئين cag A يك نقش جزيي و كوچك در اين اتفاق دارد. آنها به احتمال قوي توسط نفوذ پپتيد و گليكان به سلول‌هاي يوكاريوت در نتيجه واكنش اختصاصي سيستم ترشحي Type IV، القا شوند. سپس در نتيجه جايگزيني اين فاكتورهاي باكتري‌هاي اينترلوكين (IL-8)8 فعال مي‌شود كه مكانيسم آن كاملاً شناخته شده است. فسفريلاسيون تيروزين درون موتيف cag A EPIYA اتفاق مي‌افتد كه لازمه باز شدن cag A به SHP-2 است. تنوع قابل ملاحظه‌اي در تعداد موتيف‌هاي فسفريله شدن EPIYA tyrosine در بين پروتئين‌هاي cag A در ايزوله‌هاي مختلف H-pylori وجود دارد. مقدار فسفريلاسيون تيروزين پروتئين cag A ارتباط مستقيم با تعداد تكرارها دارد.

سويه‌هاي cag A مثبت را با تعداد بالاي تكرارها پردازش مي‌كنند، در سلول‌هاي كشت داده شده، تغييرات مورفولوژيكي بيشتر و قابل توجه‌تري را القا مي‌كند و بيشتر با افزايش خطر سرطان معده مرتبط مي‌باشند (25).

پروتئين cag A همچنين با استفاده از دومين‌هاي تيروزين فسفاتاز با c ترمينال src كيناز واكنش مي‌دهند كه منجر به غيرفعال شدن تيروزين كيناز پروتئين c-scr مي‌شود. با ميانجي‌گري اين كيناز و فسفريلاسيون تيروزين در cag A، اين غيرفعال شدن باعث كاهش فسفريلاسيون cag A مي‌شود، بنابراين يك حلقه‌ي Feedback ايجاد مي‌شود كه فعاليت cag A را تنظيم مي‌كند كه باعث كنترل ويرولانس و كلونيزه شدن منتشر طولاني مدت باكتري در ميزبان مي‌شود (25).

تقريباً 50 درصد از گونه‌هاي هليكوباكترپيلوري پروتئين 95 كيلودالتوني ترشح مي‌كند كه يك مولكول ايمونوژنيك است كه در آزمايشگاه باعث القا حفره سازي عظيمي در سلول‌هاي اپي‌تليال مي‌شود كه نقش بسيار مهمي در بيماري‌زايي هليكوباكترپيلوري و ايجاد زخم پپتيك و سرطان معده دارد. اگرچه اين پروتئين براي رشد ضروري نيست اما بطور قابل توجهي در كلونيزاسيون باكتري دارد (25).

اگرچه حفره سازي مستقيماً در كشت‌هاي آزمايشگاهي ديده شده، اما هنوز در vivo آشكار ديده نشده است. پروتئين vac A بعنوان يك پروتوكسين (protoxin) KD140 توليد شده است كه به هنگام ترشح به يك شكل بالغ KD95 مي‌شكند. اگرچه سويه‌ها يك ژن vac A عملكردي را حمل مي‌كند اما تنوع قابل ملاحظه‌اي در ميزان فعاليت حفره سازي در بين سويه‌هاي مختلف وجود دارد كه مربوط به توالي‌هاي هتروژن در داخل ژن vac A مي‌باشد، دو منطقه به نام‌هاي signal region منطقه (s) و Middle region منطقه (M) وجود دارد. ناحيه s ژن كه سيگنال پپتيد را كد مي‌كند به صورت دو تيپ S1 و S2 مشاهده مي‌شود، اگرچه ناحيه m كه شامل دومين p58 براي اتصال سلولي است، هم به دو صورت m1 و m2 ديده مي‌شود. فعاليت حفره سازي در ژنوتيپ m1/s1 بالاست، در ژنوتيپ m2/s1 ميانه است و در ژنوتيپ m2/s2 غيرممكن است و ديده نمي‌شود. بنابراين ژنوتيپ‌هاي vac A s1/m1 فركانس بالاتري در رابطه با زخم‌هاي peptic و سرطان معده دارند و همين ميزان بيان ژن vac A در يك بيمار نيز با تكامل سريع باكتري (كه براي سازگار شدن بيشتر ژنتيكي با محيط براي ايجاد عفونت بيشتر است) دچار تغيير مي‌شود اين تكامل در مقياس زياد همچنين باعث تغيير توكسيسيتي باكتري شده كه منجر به توسعه و يا جمع شدن زخم‌ها مي‌شود (4).

پروتئين vac A باعث تشكيل منافذ در غشا سلول‌هاي اپي‌تليال مي‌شود كه باعث القا آزاد سازي اوره و آنيون‌ها از سلول‌هاي ميزبان مي‌شود.

همچنين باعث افزايش تراوايي طرفين غشا سلول مي‌شود كه منجر به آزاد شدن مواد مغذي و كاتيون‌ها از سلول مي‌شود. بطور حيرت انگيزي يك بخش مهم از توكسين به محيط ترشح مي‌شود كه مرتبط با غشا خارجي H-pylori باقي مي‌ماند. بنابراين با تماس باكتري با سلول‌هاي ميزبان، اين خوشه‌هاي توكسيني به سطح سلول ميزبان منتقل شده و فعاليت توكسيك خود را شروع مي‌كنند. اين مكانيسم آزاد سازي مستقيم وابسته به تماس وجود رسپتورهاي اختصاصي كه واسطه تماس باكتري و سلول ميزبان باشند، را پيشنهاد مي‌دهد. اما اين رسپتورها هنوز ناشناخته‌اند (37).

واكنش اختصاصي vac A با رسپتورهاي سلول‌هاي ميزبان به طور گسترده‌اي مطالعه شده است. vac A ترشح شده مي‌تواند به يك قطعه N ترمينال KD33 و يك قطعه C ترمينال KD55 طي شكست پروتئوليتيك، پردازش شود. پروتئين N ترمينال به عنوان يك بخش Functional ضروري در تشكيل كانال‌هاي آنيوني عمل مي‌كند و پروتئين C ترمينال واسطه تشكيل باند با سلول ميزبان است. علي‌رغم شكست پرتئوليتيك، اين قطعات به صورت غيركوالان با همديگر پيوند داده شده‌اند.

Vac A خالص شده خود تجمعات اليگو هر يك تشكيل مي‌دهد كه بيش از KD900 وزن مولكولي دارند كه به محض قرار گرفتن در معرض HP اسيدي به منومرهاي فعالي مي‌شكند كه تشكيل منافذي در غشا سلول ميزبان مي‌دهند. اين تجمعات خود به خودي و متعاقب آن فعاليت اسيد، براي فعاليت توكسين تعيين كننده است (4).

اگرچه بيشتر واسطه‌هاي vac A باعث تأثير مستقيم و غيرمستقيم روي غشا سلولي و تشكيل منفذ در آن مي‌شوند، vac A همچنين به طور خود به خودي وارد سيتوزول مي‌شود و در غشا داخلي ميتوكندري جمع شده سپس باعث ايجاد كانال‌هايي درون ميتوكندري مي‌شود، بنابراين apoptosis القا مي‌كند. اين تأثير آپپتوتيك vac A به نوع سلول‌هاي جداره معده محدود مي‌شود كه اين عمل ممكن است باعث كاهش ترشح اسيد شود به عبارت ديگر باعث پيشرفت بيماري به سمت سرطان معده مي‌شود (4).

اگرچه اغلب تأثيرات vac A فقط بر روي سلول‌هاي اپي‌تليال معده توصيف شده است، ترشح vac A بنظر مي‌رسد كه به بافت‌هاي عمقي‌تر نيز نفوذ مي‌كند جايي كه با انواع سلول‌ها وابسته از قبيل گرانولوسيت‌ها و مونوسيت‌ها و B cells و T cells وارد واكنش مي‌شود. اين واكنش vac A با سلول‌هاي سيستم ايمني باعث جلوگيري از بيان آنتي ژن و تمايز سلول‌هاي T مي‌شود (4).

بخشي از اين فعاليت مربوط به بارگذاري فعال لنفوسيت‌ها مي‌شود. برعكس cag A، vac A بنظر نمي‌رسد كه باعث القا apoptosis در سلول‌هاي T شود. به هر حال تمايز سلول‌هاي T شديداً توسط vac A القا مي‌شود و همچنين vac A باعث اضافه كردن ابعاد وسيع‌تري به عملكرد T cells مي‌شود كه در بيماري‌زايي H-pylori نقش مهمي دارد. يك ارتباط بسيار قوي بين فعاليت توكسين و بيماري‌زايي H-pylori در گونه‌هايي با vac A تيپ s1/m1 ثابت شده كه تقريباً باعث توليد قوي‌ترين بيماري‌زايي در بين جوامع غربي شده است و در مطالعات بر روي جوامع آسيايي اين نتيجه اثبات نشده است (4).

بطور حيرت انگيزي نوع vac A s1/m1 بطور مشخصي به ژنوتيپ vag A⁺ مربوط مي‌شود بنابراين نقش هيچ كدام از فاكتورهاي ويرولانس به اندازه اين فاكتور نيست. اين مسئله در مطالعات اخير اثبات شد به گونه‌اي كه نوع vac A به تنهايي، فقط به عنوان يك ماركر ضعيف در شدت بيماري‌زايي H-pylori يافت شد (4).

چگونگي ورود vac A هليكوباكترپيلوري به داخل سلول‌هاي اپي‌تليال

هليكوباكترپيلوري مي‌تواند مدت طولاني در داخل معده انسان در درون سلول‌هاي اپي‌تليال موكوس مستقر شود كه مكاني به شدت اسيدي است و تنها تعداد معدودي ميكروب مي‌توانند در آن باز بمانند. عفونت با هليكوباكترپيلوري در اين نيچ اكولوژيكي خاص باعث التهاب موكوس مي‌شود مي‌توان به بيماري زخم پپتيك يا سرطان معده پيشرفت كند. توكسين حفره ساز H-pylori يعني vac A در ابتدا تصور مي‌شد عامل ايجاد كننده واكوئل‌ها يا حفره‌هاي كوچك درون سلولي سلول‌هاي كشت يوكاريوتيك باشد (37).

پاتوژنز با ليپيدهاي همكار كه به صورت ديناميك از مونتاژ كلسترول، اسفنگويپدها و پروتئين‌هاي گليكوزويل فسفا تبديل اينوزتبول متصل شده به هم، تشكيل شده آغاز مي‌شود (37).

ساختار سطحي باكتري هليكوباكترپيلوري

شامل سه بخش مهم است:

1. پروتئين‌هاي غشا خارجي outer membrane pr

2. تاژك Flagella

3. ليپوپلي ساكاريد LPS

ادهسين‌ها و پروتئين‌هاي غشا خارجي

فاكتورهاي باكتريال به واسطه ادهسين‌ در H-pylori متصل به اپي‌تليوم معده هستند. شمار ادهسين‌ها نشان دهنده اهميت آنها براي باكتري است اما آزمايش تك تك ادهسين‌ها بسيار مشكل است. در اينجا در مورد سه Hop پروتئين مهم كه اطلاعات كافي از آنها در دست است بحث مي‌شود تا نقش آنها را در پاتوژنر عفونت با H-pyloriمشخص كنيم (25).

Baba (Hop s)

پروتئين KD78 كيلودالتوني Baba در گونه‌هاي H-pylori مولد ادهسين‌هاي قوي وجود دارد و توسط ژن Baba كد مي‌شود. پروتئين Baba واسطه اتصال به (Fucosylated lewis b) Leb كه يك آنتي‌ژن گروه خوني در سلول‌هاي ميزبان انساني است، مي‌باشد. براي ژن Baba دو عامل وجود دارد: baba1 و baba2 اما به دليل وارد شدن يك سكانس 10 جفت بازي به انتهاي 3 ژن، فقط آلل baba2 قادر به كد كردن يك پروتئين ادهسين فعال يا Full size باكتريايي مي‌باشد. مطالعات انجام شده روي حيوانات نشان داد كه ادهسين ميانجي baba براي كلونيزه شدن و بيماري‌زايي H-pyloriلازم است. كثرت H-pylori در موكوس معده باعث مي‌شود كه اپي‌تليوم را بپوشاند. مستقر شدن باكتري در ماده مخاطي معده (Mus 5 Ac) پيشنهاد مي‌دهد كه ادهسين يك ليگاند برجسته براي اتصال به Muc 5 Ac است (25).

opiA (Hop H)

پروتئين 34 كيلودالتني opiA يكي ديگر از اعضاي خانواده‌ي Hop proteins است كه اكنون به عنوان ادهسين شناخته مي‌شود اما در ابتدا بعنوان يك پروتئين القا كنند پاسخ پيش التهابي شناخته مي‌شد. ژن كد كننده‌ي پروتئين oipA در همه سويه‌هاي هليكوباكترپيلوري وجود دارد اما بيان آن از طريق تنوع فازي با استفاده از تعداد متنوع تكرارهاي دي نوكلئوتيد آن (Ct dinucleotide) در ناحيه‌ي 5 opiA تنظيم مي‌شود (25).

بيان پروتئين opiA به شدت با بيان IL-8 هم در in vivo و هم in viltro مرتبط است، اما از آنجايي كه وضعيت opiA و cag A به هم مربوط مي‌شود، اين مشاهده نيازمند مطالعات بيشتري است تا نقش opiA را در التهاب معده به وضوح شرح دهد. چون اين ژن به تازگي كشف شده، اطلاعات زيادي در مورد نقش آن و مكانيسم بيماري‌زايي آن بعنوان يك فاكتور مشخص بيماري هنوز در دست نيست (25).

Sab A(Hop P)

پروتئين‌هاي ميانجي sab A به اسيد سياليك حاوي glycoconjugates باند مي‌شود. H-pyloriهايي كه باعث القا التهاب معده و كارسينوم معده مي‌شوند با جاي‌گيري آنتي ژن‌هاي nonsialyated lewis توسط آل‌هاي Le^x و sialyated Le^a مرتبط مي‌باشند (25).

بنابراين sab A يك نقش احتمالي در التهاب مزمن و مراحل atrophic بيماري دارد. گرانولوسيت‌هاي انساني نيز در سطح خود كربوهيدرات‌هاي سياليته شده (sialylated carbohydrate) را حمل مي‌كنند بنابراين متعاقب آن اين سلول‌ها اختصاصاً توسط sab A شناسايي شوند. در In vitro باند شدن H-pylori با گرانولويت‌ها باعث فعاليت nonopsonic اين سلول‌ها مي‌شود كه اجازه مي‌دهد باكتري اين سلول‌ها را كنترل كند. Sab A همچنين بنظر مي‌رسد، باعث باند شدن با پروتئين ماتريكس خارج سلولي بنام لامينين شود كه باعث افزايش ارتباط اختصاصي با سلول‌هايي از ميزبان مي‌شود كه در اختلال ايجاد شده در مراقبت‌هاي ايمني، كمك نمي‌كنند و شايد به باكتري اجازه كنترل پاسخ ايمني را مي‌دهند كه اين كار را از طريق انتقال مستقيم cag A و vac A و ديگر فاكتورهاي ويرولانس انجام مي‌دهند (25).

 

LPS

اغلب سويه‌هاي H-pylori، مي‌توانند LPS را بيان كنند كه حاوي آنتي ژن‌هاي اليگوساكاريدي فوكوزيله شده هستند كه اين مولكول‌ها از نظر ساختار خصوصيات ايمنولوژيكي بسيار به آنتي ژن‌هاي گروه‌هاي خوني انساني شبيه هستند. اين آنتي ژن‌هاي باكتريايي (آنتي ژن‌هاي Lewis) تنوع آنتي ژنتيك قابل ملاحظه‌اي را بيان مي‌كند و تصور مي‌شود كه در حمله‌هاي ايمني شركت مي‌كند (25).

ابتدا تصور مي‌شد كه اينها سلول‌هاي ميانجي ادهسين هستند اما در مطالعات بعدي مشخص شد كه آنتي‌ژن‌هاي Lewis تنها نقش محدودي را بعنوان ادهسين و در كلونيزه شدن باكتري ايفا مي‌كند. بيان آنتي ژن‌هاي Lewis باعث افزايش ورود باكتري به سلول‌هاي اپي‌تليال و القا پاسخ ايمني ذاتي مي‌شوند (25).

رسپتور جديد كشف شده براي هليكوباكترپيلوري

غشا از پروتئين‌ها و ليپيدهايي تشكيل شده كه رو به بيرون قرار گرفته‌اند و بعضي مواد مي‌توانند از آنها عبور كنند اما بعضي ديگر حتماً با مولكول‌هاي خاصي باند شوند كه رسپتور نام دارند.

رسپتورها به عنوان كليدهايي عمل مي‌كنند كه كانال‌هاي موجود در غشا را باز مي‌كنند يا به عنوان signaling molecule عمل مي‌كنند و با ديگر اجزا سلول مرتبط مي‌شوند. Vac A توكسين به مولكولي در سطح سلول مي‌چسبد و با كمك آن از غشا مي‌گذرد. يكي از مولكول‌ها، مولكولي ليپيدي به نام اسفنگوميلين است كه از اجزا فراوان و مهم در غشا بعضي از سلول‌هاي جانوري است (در غذاها مثل شير و گوشت و ماهي و تخم مرغ و لبنيات منبع اسفنگوميلين هستند) براي رسپتور بودن يك مولكول بايد دو خصيصه داشته باشد: بايد به مولكول موردنظر مثلاً vac A در سطح سلول بچسبد، براي آن مولكول خاص حساسيت اختصاصي داشته باشد. يعني اگر رسپتور بلوك يا خارج شود توكسين قابليت باز شدن و ورود ندارد. آزمايش بر روي اسفنگوميلين انجام شد تا مشخص شود رسپتور vac A مي‌تواند باشد يا خير؟ پس سلول‌هاي انساني كه اسفنگوميلين را از غشا آنها خارج كرده بودند كشت داده شد. در سلول‌هايي كه اسفنگوميلين خود را از دست داده بودند توكسين توانايي خود را براي عبور از غشا و ورود به سلول از دست مي‌دهد و توليد واكوئل‌ها و حفره عظيم متوقف مي‌شود. وقتي كه اسفنگوميلين دوباره به غشا اضافه شد، حفره هم دوباره پديدار شدند. اين اولين فاكتور بيماري‌زايي باكتري بود كه از اسفنگوميلين به عنوان رسپتور استفاده كرد. به تازگي كشف شده كه اسفنگوميلين توانايي تجمع در مناطق خاصي از غشا را دارد يا چربي‌هاي فرستنده rafls شبيه سكوهاي برآورده در سطح سلول هستند. Vac A به اين فرستنده‌هاي اسفنگوميلين sphingomylin rafls باند مي‌شود و به سلول وارد مي‌شود و به نظر مي‌رسد كه اينها براي فعاليت توكسين ضروري هستند. يافتن رسپتور توكسين بسيار مهم است زيرا مي‌تواند هدف جديدي را براي ساخت داروها يا ممانعت از فعاليت توكسين در سلول‌هاي انساني قرار گيرد (4).

توكسين‌ها باعث التهاب مخاط معده مي‌شوند و بعد مي‌تواند به بيماري peptic ULCER يا سرطان معده پيشرفت كند. توكسين حفره ساز H-pylori يعني vac A در ابتدا تصور مي‌شد عامل ايجاد كننده واكوئل‌ها يا حفره‌هاي كوچك درون سلولي سلول‌هاي كشت يوكاريوتيك باشد (37).

توكسين براي پاتوژنز با ليپيدهاي همكار كه به صورت ديناميك از مونتاژ كلسترول، اسفنگوپيدها و پروتئين‌هاي گليكوزويل فسفا تبديل اينوزيتول متصل شده به هم، باند مي‌شود و اثرات آن آغاز مي‌شود (37).

اينها يك منطقه كوچك غني را در لايه خارجي غشا دو لايه ليپيدي براي اولين تماس و نهايتاً حمله ايجاد مي‌كند. چندين توكسين باكتريايي شامل كلراتوكسين، aerolysin، نوروتوكسين تتاني، از مولكول‌هاي فرستنده براي ورود به داخل سلول‌هاي ميزبان استفاده مي‌كنند و مكاني براي اليگومريزاسيون به وجود مي‌آورند. مطالعات نشان داد كه فعاليت فرستنده‌هاي ليپيدي با درمان به وسيله Cholestrol- Seques-tering از بين مي‌رود و نقش فرستنده‌هاي ليپيدي براي فعاليت توكسيستيم vac A لازم است (37).

اثرات هليكوباكترپيلوري بر فيزيولوژي معده

با ايجاد صدمات موضعي توسط هليكوباكترپيلوري بر مخاط معده، باكتري جايگزين ترشحات طبيعي معده مي‌شود. موقعيت و شدت عفونت رابطه مستقيم با علائم كلينيكي نهايي دارد كه بيشتر به علت اثر بر عملكرد فيزيولوژي معده مي‌باشد. مطالعات نشان مي‌دهند كه بيماران آلوده به هليكوباكترپيلوري كه داراي زخم در ناحيه دئودنوم مي‌باشند سطح گاسترين سرم آنها افزايش نشان مي‌دهد، كه منجر به افزايش برون‌دهي اسيد از سلول‌هاي ترشح كننده اسيد مي‌شود (14). اين بيماران دچار نوع ملايمي از گاستريت مي‌باشند و التهاب بيشتر در قسمت آنتروم و قسمت ديستال معده آنها وجود دارد. در مقابل بيماران مبتلا به آدنوكارسينوماي معده، عفونت مختلطي از هليكوباكترپيلوري دارند و در