مرکز دانلود خلاصه کتاب و جزوات دانشگاهی

بیماری نیمن پیک Niemann-pick disease

بیماری نیمن پیک همانند بیماری باتن، یک بیماری متابولیک اختلال در آنزیم های لیزوزومی است.این بیماری دارای سه نوع A، B و C می باشد. تحقیقاتی در زمینه درمان این بیماری با روش سلول درمانی انجام گرفته است که ذیل به آن اشاره می کنیم:

بیماری نیمن پیک همانند بیماری باتن، یک بیماری متابولیک اختلال در آنزیم های لیزوزومی است. در بیماری باتن، به علت نبود آنزیم های خاصی، سلول عملکرد نادرستی پیدا می کند که با فراهم کردن آنزیم های از دست رفته به واسطه ی سلول های سالم، می توان تا حدی عمل نجات را روی آن ها انجام داد. در بیماری نیمن پیک، سلول ها به خوبی نمی توانند از کلسترول و سایر چربی ها استفاده کنند که این امر باعث تجمع کلسترول و چربی ها در مغز، طحال، کبد و سایر اندام ها می شود.

سه نوع بیماری نیمن پیک وجود دارد:

نوع A : نوع رایج این بیماری می باشد. در دوره نوزادی آغاز و منجر به بزرگ شدن کبد، زردی و آسیب گسترده مغزی می شود. عمولاً 18 ماه پس از تولد منجر به مرگ نوزاد می شود.

نوع B: معمولاً کودکان زیر سیزده سال را درگیر می کند و کبد و طحال بزرگ میشوند. در این نوع، مغز آسیب نمی بیند و بیماران اغلب تا سن بلوغ زنده می مانند.

نوع C: این نوع می تواند کودکان، نوجوانان و حتی افراد بالغ جوان را مبتلا کند ولی بیشتر مواقع در کودکان اتفاق می افتد. نوع C معمولا با اختلالاتی در کبد و طحال آغاز میشود و سپس این اختلالات تا حد ایجاد مشکلات عصبی پیشرفت می کند. اغلب، این مشکلات عصبی به علت نقص در مخچه(ناحیه ای از مغز که وظیفه کنترل حرکات را به عهده دارد)، از حرکت چشم آغاز می شود. نهایتاً این بیماری منجر به زوال مغزی مشابه آلزایمر می شود و این زوال در مغز سرانجام مرگ را به دنبال دارد.

در نوع C نقص ژنتیکی مانع از جذب، پردازش طبیعی، و توزیع کلسترول به نواحی مناسب در سلول می شود. محققان این بیماری را با مطالعه سلول های پوست افرادی که مبتلا به آن بوده اند، بررسی کرده اند. در دسترس نبودن سلول های مغزی برای مطالعه، مشکل اصلی در یافتن راه درمانی مناسب در این نوع از بیماری نیمن پیک است و به نظر میرسدکه علت اصلی کشنده بودن این بیماری، اختلال در پردازش کلسترول است که در سلول های مغزی رخ می دهد.

با استفاده از سلول های بنیادی جنینی انسانی و یا سلول های باز برنامه ریزی شده، محققان سلول های پرتوانی را تولید کرده اند که دارای نقص نیمن پیک نوع C هستند. سپس آن سلول های پرتوان القا میشودن تا نورون هایی را ایجاد کنند تا محققان بتوانند به مطالعه چگونگی نقص ژنتیکی در سلول هایمغزی بپردازند و داروهای بالقوه را مورد آزمایش قرار دهند.مزیت دیگر روش به کار گرفته شده این است که محققان می توانند از این سلول ها استفاده کنند تا ببینند آیا دارو هایی که روی سلولهای پوستی نیمن پیک اثر می گذارند بر این نورون ها نیز موثرند یا خیر. متاسفانه با وجودی که علاقه ی زیادی به ابداع روش های سلول درمانی- تزریق سلول های طبیعی به مناطق آسیب دیده ی مغز، به این امید که سلول های پیوند شده قدری باعث بهبود مناطق آسیب دیده شوند- وجود دارد، ولی شواهدی که درمجلات علمی تاکنون به چاپ رسیده است نشان می دهد که این گونه روش های درمانی در رابطه با بیماری نیمن پیک موثر نبوده اند. هیچ کس دقیقاً علت ان را نمی داند و برخی محققان این ایده را به امید یافتن کشفیاتی در این زمینه دنبال می کنند ولی تا به امروز این قبیل رویکردها ناامید کننده بوده است

بیماری گوشه

اختلال اتوزومی مغلوب بر اثر فعالیت ناقص اسید بتا گلوکوزیداز ایجاد می شود. تا کنون بیش از 250 جهش درلکوس جی بی آ بیماران شرح داده شده است. انواع بیماری بر اساس وجود یا فقدان پیشرفت درگیری عصبی تقسیم بندی می شود. بیماری گوشه نوع 1 نوعی بیماری غیر عصبی است که می تواند در کودکی تا بزرگسالی و به صورت بیماری احشایی با پیشرفت کند یا سریع خود را نشان دهد. در جمعیت های سفید پوست حدود 55 تا 66 درصد این بیماران در زمان تشخیص کمتر از 20 سال سن دارند و در گروه های جمعیتی دیگر سن در زمان تشخیص از این هم پایین تر است. این الگوی تظاهرات منحصرا دوگانه بوده و با دو پیک سنی زیر 10 تا 15 سال و حدود 25 سالگی همراه می باشد.

بیماران کم سن و سال تر در جات بیشتری از هپاتو اسپلنومگالی و سیتوپنی های خونی همراه آن را نشان می دهند. در مقابل، گروه مسن تر، تمایل بیشتری برای بروز بیماری استخوانی مزمن دارند. در واقع، هپاتواسپلنومگالی در تمامی بیماران علامت دار دیده می شود و می تواند به صورت جزیی یا وسیع باشد. آنمی و ترومبوسیتوپنی همراه متغیرند و با میزان حجم کبد یا طحال رابطه مستقیم ندارند. اختلال شدید عملکردی کبدی ناشایع هستند اما از اختلالات تهدید کننده حیات به شماره می روند و می توانند در هر سنی رخ دهند. تمامی مبتلایان به بیماری گوشه دچار انفیلتراسیون غیر یکپارچه مغز استخوان توسط ماکروفاژ های غنی از لیپید، موسوم به سلول های گوشه هستند. این امر می تواند موجب فشرده شدن مغز استخوان و به دنبال آن ایجاد انفارکتوس، ایسکمی، نکروز و تخریب قشر استخوان های کورتیکال شود. در گیری مغز استخوان در اندام ها از قسمت پروکسیمال به دیستال انتشار می یابد و ممکن است به طور وسیع اسکلت محوری را نیز در گیر کند و کلاپس مهره ای ایجاد نماید. علاوه بر گرفتاری مغز استخوان بازسازی استخوان نیز دچار اختلال می شود که با کاهش کلسیم تام استخوان موجب بروز استئوپنی، استئونکروز، انفارکتوس غیر عروقی و شکستگی های ناشی از فشردگی مهره و گرفتاری طناب نخاعی خواهد شد. نکروز آسپتیک سر استخوان فمور و نیز بروز شکستگی گردن فمور شایع است. ساز وکار واکنش دهی ماکروفاژهای مغز استخوان گرفتار با استئوکلاست ها و ایجاد بیماری استخوانی به خوبی شناخته شده نیست. درد استخوانی مزمن و مبهم ممکن است ناتوان کننده باشد و ارتباط ضعیفی با یافته های رادیوگرافیک داشته باشد. بحران های استخوانی با درد موضعی و طاقت فرسا و گاهی اوقات با اریتم موضعی تب و لکوسیتوز تظاهر می کنند. برخی بیماران دچار بحران های متعددند در حالی که سایر بیماران تنها یک بحران را تجربه می کنند. این بحران به صورت انفارکتوس های حاد استخوانی تظاهر می یابند که در اسکن های هسته ای به صورت فقدان موضعی جذب مواد پیروفسفات مشخص می شوند. باید امکان وجود استئومیلیت را توسط کشت های مناسب رد کرد. تشخیص بیماری با نشان دادن کاهش فعالیت اسید بتا گلوکوزیداز در سلول های هسته دار مسجل می شود. این آنزیم در مایعات بدن وجود ندارد. حساسیت بررسی های آنزیمی در تشخیص ناقلان هتروزیگوت پایین است لذا در صورت اطلاع از جهش ها بررسی های مولکولی ترجیح داده می شوند

این بیماری با شیوع در حدود 1 مورد از هر 1000 نفر یهودی آشنکتازی تا کمتر از 1 مورد از هر 100.000 نفر از جوامع دیگر رخ می دهد. تقریبا از هر 12 تا 15 یهودی آشنکتازی یک نفر حامل آلل بیماری گوشه است. چهار جهش شایعی که حدود 85درصد جهش ها را در بیماران گرفتار تشکیل می دهند عبارت از N370S 84GG, L444P, IVS-2 می باشد.

مطالعات ژنوتیپی / فنوتیپی ارتباط واضح اما غیر منطقی را بین نوع و شدت بیماری و زنوتیپ اسید بتا گلوکوزیداز نشان می دهند. شایع ترین جهش در جوامع یهودی آشنکتازی (N370S) با بیماری گوشه غیر نوروپاتیک ارتباط 100 درصد دارد. ژنوتیپ هایN370S/N370S و /N370S آلل جهش یافته به ترتیب با بیماران با شروع دیررس/شدت کمتر و بیماری با شروع زودتر/شدت بیشتر همراهی داشته اند. 50 تا 60 درصد بیماران دارای ژنوتیپ N370S/N370S بدون علامت هستند. آلل های دیگر شامل L444P (فعالیت بسیار کم) 84GG (خنثی) یا IVS-2 (خنثی) و الل های نادر / اختصاصی یا مشخص نشده می باشد. بیماران L444P/L444P تقریبا همیشه مبتلا به بیماری تهدید کننده حیات تا نوع بسیار شدید / با شروع زودرس می باشند و در بسیاری از انها اما نه همه گرفتاری سیستم عصبی مرکزی در دو دهه اول زندگی رخ می دهد.

درمان علامتی سپتوپنی های خونی و جراحی هایی برای کار گذاشتن مجدد مفصل نقش مهمی در درمان بیماران مبتلا ایفا می کند . با این وجود در حال حاضر درمان آنزیمی درمان انتخابی در بیماران با گرفتاری قابل ملاحظه به شمار می شود و در کاهش هپاتواسپلنومگالی و بهبود درگیری مغز استخوان و یافته های هماتولوزیک بسیار موثر و مطمئن بوده است. با درمان جایگزین آنزیم بیماری استخوانی کاهش می یابد اما برطرف نمی شود. بیماران بزرگسال می توانند از درمان کمکی بیس فسفونات استفاده کنند که تراکم استخوانی را بهبود می بخشد. در بیمارانی که نمی توانند از آنزیم درمانی بهره گرفت می توان از داروهایی که تولید کمپلکس های مولکول های چربی را کاهش می دهند استفاده نمود.

بیماری گوشه نوع 2، نوعی بیماری نادر و شدید سیستم عصبی مرکزی است که تا سن 2 سالگی به مرگ می انجامد. بیماری گوشه نوع3، تظاهرات شدیدا متغییری در سیستم عصبی مرکزی و احشا ایجاد می کند.این بیماری می تواند در اوایل کودکی به صورت بیماری سریعا پیشرونده و گسترده احشایی همراه با در گیری به آرامی پیشرونده تا ثابت سیستم عصبی مرکزی در نوجوانی با دمانس یا در ابتدای دوره بزرگسالی با تشنج های به سرعت پیشرونده میوکلونیک غیر قابل کنترول و بیماری خفیف احشایی رخ دهد

درمان خوراکي بيماري گوشه

درمان بيماران مبتلا به نوع 1 بيماري گوشه (GD1) Gaucher disease در حال حاضر شامل جانشيني کمبود آنزيم گلوکوسربروزيداز glucocerebrosidase يا GC با انفوزيون داخل وريدي دو هفته يک بار آنزيم نوترکيبي است.

يک رويکرد ديگر مهار جزئي سنتز گلوکوزيل سراميد (GS) glucosylceramide است که هدفي براي GC به شمار مي‌رودکه با يک آنالوگ خوراکي گلوکز به نام miglustat انجام مي‌گيرد. اما نوروتوکسيسيته و اسهال سبب محدود شدن استفاده از اين عامل شده است.

براي ارزيابي تأثير و ايمني eliglustat tartrate که يک مهارکننده‌ي اختصاصي‌تر GS است، پژوهشگران با حمايت صنعت يک کارآزمايي فاز II در سطح بين‌المللي انجام داده‌اند که شامل 16خانم و 10 آقا (سن متوسط 34 سال) بوده که دچار کمبود مستند و متوسط تا شديد GC بوده و در اکثرشان، اسپلنومگالي، کم‌خوني، ترومبوسيتوپني و ناهنجاري‌هاي استخواني موجود بوده است.

اين دارو به مدت 52 هفته با دوز 50 يا 100 ميلي‌گرم دو بار در روز تجويز شد تا ميزان غلظت آن به 5 نانوگرم در ميلي‌ليتر برسد.

نقطه‌ي پاياني اوليه عبارت از بهبودي بيش از 2 علامت از 3 علامت شاخص بود، يعني حجم طحال، تراز هموگلوبين و تعداد پلاکت.

نتايج به دست آمده به صورت زير بود:

• 20 نفر (91%) از 22 بيماري که به پايان کارآزمايي رسيدند داراي نقطه‌ي پاياني اوليه بودند.
• در ميان بيماراني که کارآزمايي را تکميل کردند، در هر 22 نفر، حجم طحال کاهش يافت، تراز هموگلوبين در هر 9 بيمار مبتلا به آنمي افزايش يافت و تعداد پلاکت در 16نفر از 21 بيمار افزوده شد.
• تراکم مواد معدني فقرات کمر (امتياز Z) به طور متوسط 31% افزايش يافت.
• ارتشاح سلول گوشه در مغز استخوان ران در 7 نفر از 20 بيمار کاهش يافت.
• در تمام بيماران يافته‌هاي موجود استخواني ثابت باقي ماند ولي يک بيمار پيشرفت استئونکروز بدون علامت را تجربه کرد.
• اسناد بيوشيميايي بهبود در 35 تا 50% کاهش بيومارکرهاي پلاسما مشخص بود.

آثار ناگوار اين درمان عموماً موقتي و خفيف بود.

به علت دچارشدن به تاکي‌کاردي بطني غير قابل تحمل (NSVT) پس از دريافت يک دوز دارو، دو بيمار از بررسي حذف شدند ولي معلوم نيست آيا اين حالت در ارتباط با دارو اتفاق افتاده است يا بيماري قبلاً وجود داشته است.

يک بيمار ديگر نيز دچار NSVT شد و دو بيمار ديگر هم به علت بارداري از بررسي حذف شدند.

با وجودي که به نظر مي‌رسد درمان جانشيني با آنزيم از نظر فيزيولوژيايي براي درمان بيماران مبتلا به بيماري گوشه مناسب است، ولي استفاده از داروي مهارکننده‌ي سنتز براي محدودکردن تجمع سراميد در اندامها و بافتها نيز رويکرد معتبري است.

در اين کارآزمايي کوچک به وضوح ثابت شده است که در بيماران دريافت‌کننده‌ي اين دارو بهبودي قابل توجه به وجود آمده است.

آريتمي‌هاي قلبي که در زمان آغاز مصرف دارو به وجود آمده است، قابل توجه مي‌باشد، اما معلوم نيست آيا اين واکنش‌ها ايديوسنکراتيک هستند يا بخشي از طيف توکسيسيته‌ي دارو به شمار مي‌روند.

موکوپلی ساکاریدوز MPS

بیماری ارثی به دنبال جهش در ژن آنزیم های مربوط به تجزیه موکوپلی ساکاریدها میباشد که بر اساس الگوی وراثت ، نوع آنزیم درگیر و شدت علائم به 7 تیپ مختلف تقسیم میشود.

• Hurler MPS I
• Hunter MPS II
• Sanfillipo MPS III
• Morquio MPS IV
• Maroteaux-Lamy MPS VI
• Sly MPS VII
• Scheie MPS I S

علایم:

بسته به نوع بیماری افراد مبتلا ممکن است علایم زیر را بروز دهند:

مشکلات شنوایی-مشکلات چشمی-صورت درشت و خشن-اسپلینومگالی-هپاتومگالی-ضخیم شدن پوست -مشکلات قلبی و...

در بسیاری از افراد از دست دادن شنوایی ونورو سنسیتیو یا هر دو مورد بروز می دهد.

در بسیاری از افراد با من ضعیف شده ی بیماری ٬مشکلات شنوایی به طور معمول در محدوده ی فرکانس بالا رخ می دهد٬که به احتمال زیاد توسط ترکیبی از اختلال عملکرد شیپور استاشossicles dysostosis٬از گوش میانی ودر گیری عصب هشتم ایجاد می شود.

درمان

درمان نسبی این بیماری از سه روش زیر صورت می گیرد:

۱.Therapy Enzyme Replacement

2.پیوند مغز استخوان و یا خون بند ناف

۳.ژن درمانی

در مواردی که بیمار دچار کاهش شنوایی خفیف می شود استفاده از سمعک توصیه می شود.

موكو پلي ساكاريدوز تيپ 1 :

تیپ 1 یا سندرم Hurler با الگوی وراثت اتوزومال مغلوب شدیدترین فرم و خفیف ترین فرم آن Scheie میباشد.. سندرم Hurler که به دنبال نقص در تولید آنزیم آلفا ایدیورونیداز به وجود می آید شایع ترین فرم دیده شده در کودکان بین 8-3 سال میباشد، متوسط عمر این کودکان 10 سال می باشد. نقص در آنزیم مذکور منجر به افزایش سطح گلیکوز آمینو گلیکان ها, , GAG در خون و تجمع آن در اعضای مختلف بدن میشود. معمولا علائم شامل :

6-0 ماهگی:

1- رشد بیش از اندازه سر

2- مشکلات شنوایی

6 ماهگی تا 12 سالگی:

1- ناهنجاری صورت

2- ناهنجاری های اسکلتی

3- درد مفاصل

4- هپاتواسپلنومگالی

5- تاخیر رشد و توقف رشد جسمی

بعد از 12 سالگی:

- مشکلات قلبی عروقی .

موكو پلي ساكاريدوز تيپ 2 :

اين دسته از بيماري موكوپلي ساكاريدوز با نام سندرم هانتر نيز شناخته شده است . سندرم هانتر جزء بیماری های ذخیره ای لیزوزومال است(موکوپلی ساکاریدوز 2) كه آنزیم یدورونات-2-سولفاتاز را كم دارد. تنها موکوپلی ساکاریدوزی که وراثت وابسته به X دارد. ویژگی های نوعی این سندرم شامل چهره ناودانی ،سختی مفاصل ، کوتاه قدی و بزرگی کبد و طحال است.

موكو پلي ساكاريدوز تيپ 4 :

بیماری مورکیو(Morquio) دارای دو نوع A,B وجود دارد. در این بیماری مهره اطلس و مهره اگزیس (Axis) دچار عدم ثبات استزیرا در این ناحیه هیپوپلاسی دندانه ای شکل وجود داشته و زباطهای عضلانی دچار سستی زیادی (Hyperlaxity) هستند و به علت وجود این اختلال، این بیماران دچار فشار زیادی در ناحیه گردنی طناب نخاعی می شوند و نیز در ناحیه مهره های کمری در منطقه D12 این بیماران نیز به علت هیپوپلازی ناحیه قدامی جسم مهره ها این فشار طناب نخاعی زیادتر می شود.